不可逆的に増殖停止したはずの老化細胞が再増殖するための分子メカニズムの解明

細胞老化は「不可逆的な細胞増殖の停止」と定義され、がん遺伝子の強制発現・テロメアの短縮・DNA傷害などの各種ストレスによって誘導される。がん遺伝子であるはずのH-RASG12Vを正常細胞に発現させても、細胞はがん化せずにOIS (oncogene-induced senescence)と呼ばれるタイプの細胞老化が誘導されることなどから、細胞老化とは細胞のがん化を防ぐシステムではないかと考えられてきた。しかし実際には、加齢と共に生体内には老化細胞が蓄積し、がんの発生率も増加するため、変異が蓄積した老化細胞からがんが発生すると考えるのもまた理である。そこで本研究では、細胞老化とは不可逆的なのか否か？という永年の問いの解決に挑み、①老化細胞ががん化するメカニズムの解明とその回避策、さらには②老化細胞の若返り(rejuvenation)の可能性についても検討する。OIS以外にも、テロメア保護タンパク質TRF2の変異体(TRF2∂B)の発現による急速なテロメア短縮・活性酸素種(ROS)・DNA損傷などのストレス応答によっても細胞老化は誘導される。2021年度は、先ず、Doxycycline投与によってテロメア保護タンパク質TRF2の変異体(TRF2∂B)を発現させて急速なテロメア短縮を引き起こす系を樹立し、その系を用い、ヒト線維芽細胞においてDoxycycline投与によって細胞老化が誘導出来る系を確立した。2022年度は(1)分裂静止細胞においてもCre-recombinaseを発現できるシステムの構築(2)Cre-recombinase依存的にSV40-Large Tを発現/ p53やRbを阻害できるシステムの構築を行った

細胞老化は「不可逆的な細胞増殖の停止」と定義され、がん遺伝子の強制発現・テロメアの短縮・DNA傷害などの各種ストレスによって誘導される。がん遺伝子であるはずのH-RASG12Vを正常細胞に発現させても、細胞はがん化せずにOIS (oncogene-induced senescence)と呼ばれるタイプの細胞老化が誘導されることなどから、細胞老化とは細胞のがん化を防ぐシステムではないかと考えられてきた。しかし実際には、加齢と共に生体内には老化細胞が蓄積し、がんの発生率も増加するため、変異が蓄積した老化細胞からがんが発生すると考えるのもまた理である。そこで本研究では、細胞老化とは不可逆的なのか否か？という永年の問いの解決に挑み、①老化細胞ががん化するメカニズムの解明とその回避策、さらには②老化細胞の若返り(rejuvenation)の可能性についても検討する。OIS以外にも、テロメア保護タンパク質TRF2の変異体(TRF2∂B)の発現による急速なテロメア短縮・活性酸素種(ROS)・DNA損傷などのストレス応答によっても細胞老化は誘導される。2021年度は、先ず、Doxycycline投与によってテロメア保護タンパク質TRF2の変異体(TRF2∂B)を発現させて急速なテロメア短縮を引き起こす系を樹立し、その系を用い、ヒト線維芽細胞においてDoxycycline投与によって細胞老化が誘導出来る系を確立した。2022年度は(1)分裂静止細胞においてもCre-recombinaseを発現できるシステムの構築(2)Cre-recombinase依存的にSV40-Large Tを発現/ p53やRbを阻害できるシステムの構築を行った