がん悪液質におけるカルニチン代謝を制御する分泌因子の分子機構解明

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がん悪液質は、複雑な生理的異常が絡み合う全身性の代謝障害であり、予後に悪影響を及ぼす。しかし、がん悪液質を完治し、生存率を大幅に改善した報告はない。そのため、個体レベルでどのように宿主ががんに代謝応答しているかについて、生物学的な理解は乏しい。がん悪液質の全容の解明のために、本研究では個体レベルでのがん悪液質研究に適したショウジョウバエ担がんモデルを用いている。これまでに、担がん個体では、がん細胞から離れた脂肪体 組織(ヒトの脂肪・肝臓に相当する器官)のカルニチン代謝に異常があることを明らかにしている。そして、カルニチン代謝異常は担がん個体の生存率に関与していた。しかし、なぜ、局所的にがんを誘導することで、遠隔組織である脂肪体組織のカルニチン代謝のリモデリングが生じるのか、そのメカニズムは不明である。2022年度は、脂肪体のカルニチン代謝を制御するメカニズムの解明において明確な進展が得られた。まず、がん細胞から分泌される新規がん悪液質液性因子ネトリンを同定した。次に、ネトリンががん細胞から分泌され、ネトリン受容体を介して遠隔の脂肪体組織に作用していることを明らかにした。さらに、ネトリン受容体が脂肪体組織のカルニチン代謝遺伝子を抑制し、その結果カルニチン代謝がリモデリングしているメカニズムを明らかにした。この研究結果により、これまで知られていないがん悪液質のメカニズムの一端が明らかになった。