クローン造血（CH）環境の腫瘍発生・進展への機序およびCH環境の免疫学的制御

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クローン造血(CH: clonal hematopoiesis)は、遺伝子変異の起きた造血幹細胞がクローン性に増殖する病態であり、様々な疾患に関与することが知られてきているが、特にクローンから増殖・分化した遺伝子変異を有するマクロファージによる心血管疾患のリスク上昇が問題となっている。また腫瘍の発生や進展において、CHに由来するマクロファージを含めた免疫細胞が腫瘍微小環境に影響し、腫瘍の発生・進展に関与することが推測されている。本研究では、(1)腫瘍の発生・進展に与えるCHの影響を細胞および個体レベル（マウス）で解析し、(2) 遺伝子変異や特異的な遺伝子発現を標的としたCHの免疫学的制御法を開発することを目的としている。昨年度、CHのモデルマウスの作成として、純化したマウス造血幹細胞にgRNA配列を含むCRISPR-Cas9レンチウイルスによりCRISPR-Cas9を導入し、ゲノム編集を行った造血幹細胞の骨髄移植によりCHモデルマウスの作成を行った。さらに、CHの発症機序への免疫監視(immune surveillance)からの逸脱の影響を解析するため、免疫不全マウスにおけるCHについて検討し、高度免疫不全マウスであるBRGSマウスでは加齢により一部に血液異常がみられ、頻度は低いもののSNVや delの検出を観察した。本年度は、作成したモデルマウスに同系腫瘍細胞株を接種し、腫瘍進展への影響を検討している。また、腫瘍免疫との相互関連を解析するため、同時にHLA分子制御のため、HLAおよびB2MG遺伝子に対するCRISPR-Cas9ベクターを作成している。