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Control of KRAS signals in cancer-immune microenvironment

癌症免疫微环境中 KRAS 信号的控制

基本信息

批准号：
21K07161
负责人：
角田俊之
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Fukuoka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07161/
关键词：
PMC KRAS マクロファージ TAM KDELR BiP VDAC PMCD 3次元培養低分子化合物癌免疫微少環境

项目摘要

我々は、KRASの変異以外は同じ遺伝子背景の細胞株を用いて3次元培養を行い、癌及び正常モデルを樹立し、癌モデルのみに効果を示し、マウスにおいて低毒性かつ抗腫瘍効果を示す化合物Pyra-Metho-Carnil（PMC,旧名称STAR2）を同定した。この化合物は、変異KRAS陽性癌、EGFR、BRAFなどの変異KRAS関連シグナルに位置する遺伝子の変異を有する癌細胞株及び薬剤耐性株にも効果を示した。PMCのVDACおよびKDELRの制御による抗腫瘍効果に加えて、マクロファージの活性化などの自然免疫賦活作用が示唆された。我々はヒト急性単球性白血病由来の単球モデルであるTHP-1細胞株を用いた腫瘍塊との共培養システムを構築した。すると、THP-1にPMA（+LPS）刺激で活性化したマクロファージは変異KRAS陽性の腫瘍塊に浸潤し、野生型KRAS陽性の腫瘍塊には浸潤しないことが判明した。さらにTHP-１刺激時にはM2-like（腫瘍増殖型）マクロファージとなるが、刺激と同時にPMCを投与すると、その浸潤が抑制され、M1-like (腫瘍抑制型) マクロファージになることが判明した。このマクロファージをPMC投与下で培養した細胞塊と共培養すると、さらなる抗腫瘍効果が認められた。以上のことより、PMCには直接の抗腫瘍効果以外に、腫瘍免疫微少環境に対する効果も有することが判明した。本年度は特にTHP-１のPMA刺激下において発現変動する遺伝子がPMCによってどのように影響を受けるかをRNA-seqによって解析し、得られたdataによるontology解析では、PMC投与によるミトコンドリアにおけるｔRNA合成経路の活性化やmicroRNA経路の活性化など、これまでに予期していなかったPMCの働きを示唆する結果が得られた。

The cell lines were cultured in the same way as the three-dimensional culture, cancer and normal, cancer and normal, cancer, low toxicity, low toxicity and compound Pyra-Metho-Carnil (PMC, old name STAR2). Compound, KRAS, EGFR, BRAF, KRAS, tumor, location, location, cell line and tolerant strain were detected. PMC, VDAC, KDELR, control, anti-virus, anti-virus, anti-virus, The cause of acute globular leukemia is that the cell line THP-1 is cultured together. THP--1 PMA (+ LPS) was used to stimulate the activation of wild-type KRASS and wild-type KRAS. the results showed that there was no significant difference between the two groups. When the THP-1 was stimulated, the M2-like (trophoblast type) was used to detect the disease, the PMC was injected into the mouse at the same time, and the mouse was immersed in the inhibitor, and the M1-like (the inhibitory type) was detected. Please tell me that the PMC has been dropped to the bottom, that the cells have been co-cultured, and that the resistance has resulted. The above-mentioned anti-virus and PMC drugs are used directly in addition to the results of anti-virus and immunity in the micro-environment. This year, under the special THP-1 PMA stimulation, we will be able to detect the impact on the performance of the PMC synthesis pathways. This year, we will be able to obtain the results of the RNA-seq analysis, the PMC analysis, the PMC analysis, the activation of the tRNA synthesis pathway, the activation of the microRNA synthesis pathway, and the activation of the microRNA synthesis pathway. Please tell me that the results of the PMC test are not satisfactory.