免疫チェックポイント阻害剤応答性細胞集団に発現する新規機能分子の解析

免疫检查点抑制剂反应细胞群中表达的新型功能分子的分析

• 批准号: 21K07199
• 负责人: 大多 茂樹
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: International University of Health and Welfare
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07199/
• 关键词: 免疫チェックポイント阻害剤; 腫瘍浸潤Ｔ細胞; CAR-T; CD8陽性T細胞; Tステムメモリー細胞; シングルセル解析; Tステムセル; NELL2; 腫瘍免疫; 免疫チェックポイント阻害薬

悪性黒色腫瘍および肺がん抗PD-1抗体投与患者の末梢血単核球を用いて、シングルセルRNAシークエンス解析を実施した。現在、肺がん検体でCITE-seq解析を行っている。治療前、抗PD-1抗体奏効患者CD8+T細胞分画に存在するTSCM（T memory stem cells）様遺伝子発現クラスターに発現する複数の遺伝子に着目して解析を開始した。そのうちTSCMのマーカーの一つとして知られるTCF7との発現相関が高いNELL2に着目し、ヒトおよびマウスCD8+T細胞での機能解析を行っている。当該機能解析のために、ゲノム編集技術を用いて独自にNELL2ノックアウト（KO）マウス作出した。NELL2 KOマウスCD８+T細胞の遺伝子発現解析をssGSEA解析を駆使して行った。さらに、NELL2 KOマウスおよびOT-1マウス（OVA-TCR発現Tgマウス）を交配させ得たOT-1/NELL2 KOマウスのＴ細胞を用いて細胞障害性試験をin vitroで行うとともに、担癌モデルマウスでの養子免疫療法の実施を計画している。ヒト健常人を用いたがん抗原特異的細胞障害モデルなどを利用したCD８+T細胞におけるNELL２の機能実験にも取り組んでいる。これらに加えて、マウスおよびヒトCAR-T細胞におけるNELL2発現制御による機能改善を目指している。同様に、腫瘍浸潤Ｔ(TIL)細胞の機能向上にNELL2を利用することを想定し（遺伝子改変TIL）、子宮頸がんにおいてTIL細胞の収集を行っている。公開in silico データにより、がん抗原特異的ヒトＴ細胞におけるNELL２の発現も明らかとなっている。さらに、抗PD-1抗体奏効予測因子としてのNELL2の意義についても着目している。

The anti-PD-1 antibody was injected into the peripheral blood of the patient with sexual black color, and the anti-PD-1 antibody was injected into the patient's peripheral blood nuclear globule. At present, the lungs and lungs are analyzed in terms of CITE-seq. Before treatment and in patients with anti-PD-1 antibody, there was a positive TSCM (T memory stem cells) assay in CD8+T cell analysis. As soon as you know that your TCF7 is looking at you, your CD8+T cell will be able to analyze your data as soon as you know it. When the machine is able to parse the data, the editing technology can be used to use the NELL2 system alone (KO) to make a diagnosis. NELL2 KO parsing ssGSEA parsing makes it possible to analyze the data in the CD8+T cell. When mating, NELL2 KO

项目成果

Combination immunotherapy trageting stearoyl-CoA desaturase 1 (SCD1) with immunosuppressive activity

针对具有免疫抑制活性的硬脂酰辅酶 A 去饱和酶 1 (SCD1) 的联合免疫疗法

• 发表时间: 2022
• 作者: Katoh Y;Yaguchi T;Kubo A;Iwata T;Morii K;Kato D;Ohta S;Suematsu M;Kawakami Y
• 通讯作者: Kawakami Y

非小細胞性肺がん患者手術後や抗PD-1抗体治療後のバイオマーカーとしての血漿エクソソームサブセット

血浆外泌体亚群作为非小细胞肺癌患者手术和抗 PD-1 抗体治疗后的生物标志物

• 发表时间: 2022
• 作者: 大多 茂樹;木下 智成;和久井 世紀;前田 智早;林 雄一郎;谷口 智憲;各務 博;河上 裕
• 通讯作者: 河上 裕

Adoptive cell therapy using tumor-infiltrating lymphocytes for melanoma refractory to immune-checkpoint inhibitors.

• DOI: 10.1111/cas.15009
• 发表时间: 2021-08
• 期刊: Cancer science
• 影响因子: 5.7
• 作者: Hirai I;Funakoshi T;Kamijuku H;Fukuda K;Mori M;Sakurai M;Koda Y;Kato J;Mori T;Watanabe N;Noji S;Yaguchi T;Iwata T;Ohta S;Fujita T;Tanosaki R;Handa M;Okamoto S;Amagai M;Kawakami Y
• 通讯作者: Kawakami Y

胃がんにおける複合がん免疫療法効果予測のためのバイオマーカー候補の同定

鉴定用于预测胃癌联合癌症免疫疗法疗效的候选生物标志物

• 发表时间: 2021
• 作者: 大多 茂樹;伊澤 直樹 ;三沢 彩;加藤 侑希;久保 亜紀子 ;門脇 重憲;三梨 桂子;仁科 智裕;中島 貴子;河上 裕
• 通讯作者: 河上 裕

Serine threonine kinase 24 (STK24) mediates immune evasion signals in tumors by inducing multiple immunosuppressive molecules

丝氨酸苏氨酸激酶 24 (STK24) 通过诱导多种免疫抑制分子介导肿瘤中的免疫逃避信号

• 发表时间: 2022
• 作者: Misawa A;Ohta S;Imagawa R;Katoh Y;Sumimoto H;Goto- Matsumoto N;Nakamura K;Okuyama R;Kawakami Y
• 通讯作者: Kawakami Y