5ALA-photodynamic therapy targeting cancer specific metabolisms

针对癌症特定代谢的 5ALA-光动力疗法

• 批准号: 21K07191
• 负责人: 堀 浩樹
• 金额: $ 2.33万
• 依托单位: Mie University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07191/
• 关键词: 5アミノレブリン酸; 光線力学療法; 解糖系阻害; 神経芽腫細胞; Ferroptosis; がん特異的代謝; グルコース6リン酸脱水素酵素; がん微小環境

がん細胞への選択毒性が高く、経済的で治療後の晩期合併症がほとんどない5アミノレブリン酸併用光線力学療法（5ALA-PDT）の抗腫瘍効果を高めるため、がん細胞特異的糖代謝に着目した新しい治療法の開発を目指して研究を実施している。これまでの併用薬スクリーニングからHexokinase阻害薬とグルコース-6-リン酸脱水素酵素（G6PD）阻害薬が併用薬として有望であることを確認した。当該年度の研究により、以下の結果を得ている。(1) G6PD阻害薬6-Aminonicotinamide(6-AN)併用5ALA-PDTによる酸化ストレス増強効果①6-AN、②5ALA-PDTによって過酸化脂質が蓄積すること、さらに③6-AN併用5ALA-PDTによって過酸化脂質蓄積が増強することを、蛍光イメージング法によって確認した。(2) 6-ANによる酸化ストレス増強メカニズム抗酸化作用を有する還元型グルタチオン(GSH)は、還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸(NADPH)を介して、酸化型グルタチオン(GSSG)を還元して産生される。このNADPHは、ペントースリン酸回路を構成するグルコース-6-リン酸脱水素酵素(G6PD)によって、酸化型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸(NADP+)から還元して産生される。G6PD阻害作用を有する6-AN投与の結果、NADPH / NADP＋比が減少することを、NADPH、 NADP＋の分別定量によって確認した。さらに、6-AN投与の結果、GSH / GSSG比が減少することを、GSSG・GSHの分別定量によって確認した。これらの結果(1)、(2)から、6-ANがペントースリン酸回路およびグルタチオン代謝・合成系を阻害し、過酸化脂質蓄積の促進に寄与することが推定される。

The results showed that there was a high level of selective toxicity in cells and late complications after treatment. There was a high level of anti-tumor effect of 5ALA-PDT and a high level of cell-specific glucose metabolism. This is the first time that we have confirmed that hexokinase inhibitors are used in combination with G6PD inhibitors. When the study was conducted for the year, the following results were obtained. (1)G6 PD inhibits 6-Aminonicotin (6-AN) and enhances the accumulation of hyperacidified lipids by 5ALA-PDT. The effects of G6 PD on the accumulation of hyperacidified lipids by 5-ALA-PDT and 6-AN by 5-ALA-PDT are confirmed. (2)6-AN is a highly acidic medium with anti-acidification effects, such as GSH, NADPH and GSSG. The NADPH conversion pathway constitutes the enzyme G6PD, an acidifying enzyme NADP +, and the enzyme NADP +. The inhibition effect of G6PD was confirmed by the results of 6-AN administration, the reduction of NADPH/NADP + ratio, and the quantification of NADPH and NADP + respectively. The results of 6-AN administration, GSH/GSSG ratio reduction, GSSG and GSH quantification were confirmed. These results (1),(2),(3),(4),(5),(6),(6),(6),(6),(7),(8),(9),(10),(11),(12),(13),(14),(15),(16),(17),(18),(19),(19),(10),(10),(10),(11),(10),(11),(11),(12),(11),(11),(11),(12),(11),(11),(12),(11),(11),(12),(13),(13),(14),(13),(14),(14),(14),(15),(16),(14),(14),