Pharmacologically-directed termination of anti-apoptosis to overcome drug resistance in acute leukemia.

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骨髄異形成症候群白血病転化細胞株MDS-Lと培養急性骨髄性白血病細胞株HL-60を用いてin vitroにおいて以下の新しい実験結果を得た。①MDS-Lを脱メチル化薬デシタビン5 nM 6か月間長期培養した（臨床的に脱メチル化薬が4‐6か月と長期に用いられることに相応する条件）。この長期培養によりWestern blotにてBCL2発現の低下とTP53発現の回復が認められた。更に、PT53AIP1, TP53/11が増加し、TP53阻害因子MDM2が低下し、BCL2阻害薬ベネトクラクスとの相乗効果が得られた。一方、同デシタビン短期培養（5日間）では、Western blotにてBCL２発現は不変で、TP53発現増加が認められた。即ち2022年から高齢者AMLの標準治療の一角となった脱メチル化薬+BCL2阻害薬ベネトクラクスの効果は第1サイクルと第4－6サイクルではメカニズムが異なることが判明した。②HL-60はCD33陽性率70%で、CD33抗体薬Aの効果を検討した。Aが白血病細胞にADCC活性を有することは昨年証明した。HL-60細胞と健常人単核球と抗体薬Aを48時間共培養したところ、Annexin陽性率からアポトーシス死誘導が同定された。本アポトーシスは単核球非存在下では起こらず、抗体依存性免疫応答であることが示された。更にWestern blotにて内因系アポトーシスタンパクcaspase 9, 3, 7だけでなく外因系アポトーシスタンパクcaspase 8の切断・活性化が示された。このように抗体薬Aが免疫担当細胞存在下に白血病細胞株に殺細胞効果を発揮すること、そして内因系、外因系双方を活性化させ死に至らしめたことを明らかにした。内因系を標的とするベネトクラクスの薬剤耐性を克服しうる最も効果的な戦略であることが示唆された。