Pharmacologically-directed termination of anti-apoptosis to overcome drug resistance in acute leukemia.

药理学指导终止抗凋亡以克服急性白血病的耐药性。

• 批准号: 21K07239
• 负责人: 山内 高弘
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: University of Fukui
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07239/
• 关键词: 分子標的治療; 細胞療法; 血液腫瘍学; 薬物治療学; 化学療法; 免疫療法

骨髄異形成症候群白血病転化細胞株MDS-Lと培養急性骨髄性白血病細胞株HL-60を用いてin vitroにおいて以下の新しい実験結果を得た。①MDS-Lを脱メチル化薬デシタビン5 nM 6か月間長期培養した（臨床的に脱メチル化薬が4‐6か月と長期に用いられることに相応する条件）。この長期培養によりWestern blotにてBCL2発現の低下とTP53発現の回復が認められた。更に、PT53AIP1, TP53/11が増加し、TP53阻害因子MDM2が低下し、BCL2阻害薬ベネトクラクスとの相乗効果が得られた。一方、同デシタビン短期培養（5日間）では、Western blotにてBCL２発現は不変で、TP53発現増加が認められた。即ち2022年から高齢者AMLの標準治療の一角となった脱メチル化薬+BCL2阻害薬ベネトクラクスの効果は第1サイクルと第4－6サイクルではメカニズムが異なることが判明した。②HL-60はCD33陽性率70%で、CD33抗体薬Aの効果を検討した。Aが白血病細胞にADCC活性を有することは昨年証明した。HL-60細胞と健常人単核球と抗体薬Aを48時間共培養したところ、Annexin陽性率からアポトーシス死誘導が同定された。本アポトーシスは単核球非存在下では起こらず、抗体依存性免疫応答であることが示された。更にWestern blotにて内因系アポトーシスタンパクcaspase 9, 3, 7だけでなく外因系アポトーシスタンパクcaspase 8の切断・活性化が示された。このように抗体薬Aが免疫担当細胞存在下に白血病細胞株に殺細胞効果を発揮すること、そして内因系、外因系双方を活性化させ死に至らしめたことを明らかにした。内因系を標的とするベネトクラクスの薬剤耐性を克服しうる最も効果的な戦略であることが示唆された。

The results of culture of acute osteoblastic leukemia cell line HL-60 with osteoblastic leukemia cell line MDS-L were obtained.①MDS-L is isolated and cultured for 5 nM for 6 months (clinical conditions for isolation and culture for 4 - 6 months and long-term use). Western blot analysis revealed that BCL-2 expression decreased and TP-53 expression recovered after long-term culture. Furthermore, PT53 AIP1, TP53/11 increased, TP53 inhibition factor MDM2 decreased, BCL2 inhibition factor increased, and the effect of BCL2 inhibition factor decreased. One side, the same time, short-term culture (5 days), Western blot, BCL2 development, TP53 development increased. That is, in 2022, the standard treatment of AML in patients with high risk was determined by the following criteria: (2) HL-60 was 70% positive for CD33, and CD33 antibody A was detected. A leukemia cell ADCC activity has been demonstrated in the past year. HL-60 cells and healthy human nucleocapsid antibody A 48-time co-culture, Annexin positive rate of death induction and stability This is the first time that the virus has been detected. Western blot analysis showed that the mechanism of apoptosis was caspase 9, 3, 7, and the mechanism of apoptosis was caspase 8 cleavage and activation. In the presence of immune-responsible cells, leukemic cell lines are activated by both endogenous and exogenous factors. Because of the system, the most effective way to overcome the problem is to avoid the problem.

项目成果

Background of HM-SCREEN-JAPAN02: a practice-oriented rapid gene-testing study

HM-SCREEN-JAPAN02的背景：以实践为导向的快速基因检测研究

• 发表时间: 2022
• 作者: 池 成基;福島健太郎;上田智朗;片桐誠一朗;後藤明彦;細野奈穂子;山内高弘;塚本祥吉;栢森健介;竹田勇輔;坪田惠美子;小山大輔;池添隆之;吉田近思;諫田淳也;池田大輔;小林敬宏;山下鷹也;高橋直人;吉本五一;福原 傑;伊豆津宏二;山内寛彦;湯田淳一郎;南 陽介
• 通讯作者: 南 陽介

Metabolomic analysis for tumor lysis syndrome caused by chemotherapy for hematological malignancies.

血液系统恶性肿瘤化疗引起的肿瘤溶解综合征的代谢组学分析。

• 发表时间: 2021
• 作者: 森田美穂子;山内高弘
• 通讯作者: 山内高弘

Regression of bone marrow fibrosis and reduction of spleen volume after allo HCT for myelofibrosis.

骨髓纤维化异基因 HCT 后骨髓纤维化消退和脾脏体积缩小。

• 发表时间: 2021
• 作者: 位田奈緒子;山内高弘
• 通讯作者: 山内高弘

Clinical Significance of FLT3 Mutations in a Comprehensive NGS Multicenter Study of AML: HM-Screen-Japan 01.

FLT3 突变在 AML 综合 NGS 多中心研究中的临床意义：HM-Screen-Japan 01。

• 发表时间: 2021
• 作者: Kentaro Fukushima;Takahiro Yamauchi;et al.
• 通讯作者: et al.

Prognostic impact of six versus eight cycles of standard regimen in patients with diffuse large B-cell lymphoma: propensity score-matching analysis.

• DOI: 10.1016/j.esmoop.2021.100210
• 发表时间: 2021-08
• 期刊: ESMO open
• 影响因子: 7.3
• 作者: Oiwa K;Fujita K;Lee S;Morishita T;Tsukasaki H;Negoro E;Hara T;Tsurumi H;Ueda T;Yamauchi T
• 通讯作者: Yamauchi T