ミトコンドリアとリソソームの品質管理に着目した糖尿病性腎症の早期診断法の開発

以线粒体和溶酶体质量控制为重点的糖尿病肾病早期诊断方法的开发

• 批准号: 21K07350
• 负责人: 石井 直仁
• 金额: $ 2.41万
• 依托单位: Kitasato University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07350/
• 关键词: 糖尿病性腎症診断法; 酸化ストレス; 尿中ミトコンドリアタンパク質; ミトコンドリア; マイトファジー; 脂肪酸代謝; リソソーム; リソファジー; ニトロ化タンパク質

腎症発症前の糖尿病ラットの腎皮質において、酸化ストレスマーカーの3-nitrotyrosine生成亢進とミトコンドリアのニトロ化タンパク質同定により、ミトコンドリアは酸化ストレス障害を受けていることを示した。損傷ミトコンドリア蓄積は、細胞障害の原因となる可能性があり、腎機能障害を防ぐためには、損傷ミトコンドリアを分解・除去しなければならない。腎症発症前の糖尿病ラットの腎皮質において、損傷ミトコンドリアを選択的に分解・除去するマイトファジーの誘導とミトコンドリアタンパク質が尿中に排泄されることを示した。また、尿中で分解不全なミトコンドリアタンパク質が検出されたことから、マイトファジーに関わるリソソームの損傷（不全）とリソソームを選択的に隔離、修復するリソファジーの誘導が予測された。ミトコンドリアとリソソームの機能低下は、糖尿病性腎症発症・進展の一端を担っており、これらの機能評価は、腎機能評価に繋がると考える。目的は、糖尿病性腎症の早期診断マーカーとして糖尿病で損傷したミトコンドリアとリソソームの品質管理システム(マイトファジー、リソファジー)と尿中への分解・排泄メカニズムを明らかにし、糖尿病性腎症の早期診断法を確立することである。本年度の研究概要は以下である。１．動物実験　尿中ミトコンドリアタンパク質の排泄に関わるマイトファジー解析の一環として、マイトファジー亢進と共に1)ミトコンドリアでのエネルギー生成を担う脂肪酸代謝は、ω6脂肪酸からω3脂肪酸（抗酸化・血管保護作用）への脂肪酸代謝シフトが示された。2) 脂肪酸のミトコンドリア内膜透過を担うアシルカルニチンは高値を示した。3) リソソームの品質管理システムであるリソファジーとリソソーム修復は、亢進傾向を示した。２．臨床研究　研究対象者を「慢性腎臓病(CKD)診療ガイドライン2018(日本腎臓学会)」により分類した4群の患者尿検体採取・分析を進めた。

Kidney disease before 発 disease の diabetes ラ ッ ト の renal cortex に お い て, acidification ス ト レ ス マ ー カ ー の 3 - nitrotyrosine generated hyperthyroidism と ミ ト コ ン ド リ ア の ニ ト ロ change タ ン パ ク mass with fixed に よ り, ミ ト コ ン ド リ ア は acidification ス ト レ ス handicap of を by け て い る こ と を shown し た. Damage ミ ト コ ン ド リ ア accumulation は, cell handicap of の reason と な る possibility が あ り, renal functional handicap of を anti ぐ た め に は, injury ミ ト コ ン ド リ ア を decomposition, remove し な け れ ば な ら な い. Kidney disease before 発 disease の diabetes ラ ッ ト の renal cortex に お い て, injury ミ ト コ ン ド リ ア を sentaku に decomposition, to remove す る マ イ ト フ ァ ジ ー の induced と ミ ト コ ン ド リ ア タ ン パ ク qualitative が に excretion in urine さ れ る こ と を shown し た. ま た, urine で decomposition is not complete な ミ ト コ ン ド リ ア タ ン パ ク qualitative が 検 out さ れ た こ と か ら, マ イ ト フ ァ ジ ー に masato わ る リ ソ ソ ー ム の damage (not all) と リ ソ ソ ー ム を sentaku に isolation, repair す る リ ソ フ ァ ジ ー の induced が be さ れ た. ミ ト コ ン ド リ ア と リ ソ ソ ー ム の は low function, disease of diabetic kidney disease 発 progress の end を bear っ て お り, こ れ ら の function evaluation 価 は, renal function evaluation 価 に 繋 が る と exam え る. Purpose は, diabetic kidney disease early diagnosis マ の ー カ ー と し て diabetes で injury し た ミ ト コ ン ド リ ア と リ ソ ソ ー ム の quality management シ ス テ ム (マ イ ト フ ァ ジ ー, リ ソ フ ァ ジ ー) と urine へ の decomposition, discharge メ カ ニ ズ ム を Ming ら か に し, establishment of diabetic kidney disease early diagnosis method を の す る こ と で あ る. The summary of this year 's である is as follows. 1. Animals be 験 urine ミ ト コ ン ド リ ア タ ン パ ク qualitative の discharge に masato わ る マ イ ト フ ァ ジ ー part analytical の と し て, マ イ ト フ ァ ジ ー hyperthyroidism と に 1) ミ ト コ ン ド リ ア で の エ ネ ル ギ ー は を bear う fatty acid metabolism, omega 6 fatty acids か ら omega 3 fatty acids (acidification, vascular resistance protection) へ の fatty acid metabolism シ フ ト が shown さ れ Youdaoplaceholder0. 2) The fatty acid <s:1> トコ ドリア ドリア ドリア inner membrane shows を, うアシ カ, カ, ニチ, <e:1> を high value を and た た through を. 3) リソソ ム ム <s:1> quality management システムであるリソファジ システムであるリソファジ とリソソ ム ム repair を, hyperactivity tendency を indication た た. 2 Clinical research studies like the seaborne を "crucial chronic kidney disease (CKD) diagnostic ガ イ ド ラ イ ン 2018 kidney is crucial to learn (Japan)" に よ り classification し た 4 group of urine 検 の patients take, analysis を into め た.

项目成果

腎症発症前糖尿病ラットにおける腎皮質のミトコンドリア品質管理メカニズムと脂肪酸代謝.

肾病前期糖尿病大鼠肾皮质线粒体质量控制机制和脂肪酸代谢。

• 发表时间: 2022
• 作者: 黒崎祥史,Rikke Nielsen;Geraldine Mollet,大内基司,森田亜州華,井本明美,鈴木英明,市川尊文,横場正典,片桐真人,竹中恒夫,石井直仁;井本明美,黒崎祥史,鈴木英明,竹中恒夫,片桐真人,石井直仁;鈴木英明,小林浩二,小菅優子,黒崎祥史,井本明美,石井直仁,北爪しのぶ,小川一英,志村浩己;石井直仁,黒崎祥,井本明美,土筆智晶,鈴木英明,横場正典,市川尊文,片桐真人
• 通讯作者: 石井直仁,黒崎祥,井本明美,土筆智晶,鈴木英明,横場正典,市川尊文,片桐真人

腎症発症前糖尿病ラットの近位尿細管におけるmitophagy誘導による腎機能保護.

肾病前期糖尿病大鼠近曲小管线粒体自噬诱导对肾功能的保护作用。

• 发表时间: 2022
• 作者: 黒崎祥史;Rikke Nielsen;Geraldine Mollet;井本明美;鈴木英明;横場正典;片桐真人;市川尊文;石井直仁;石井直仁,黒崎祥史,井本明美,高橋博之,菅生太朗,横場正典,市川尊文,竹中恒夫,片桐真人
• 通讯作者: 石井直仁,黒崎祥史,井本明美,高橋博之,菅生太朗,横場正典,市川尊文,竹中恒夫,片桐真人

グルコースとアルブミン負荷は近位尿細管上皮細胞内にミトコンドリアDNAを蓄積させる.

葡萄糖和白蛋白负载导致线粒体 DNA 在近端肾小管上皮细胞内积累。

• 发表时间: 2022
• 作者: 井本明美;黒崎祥史,西村由香里,古田玲子,川島麗,鈴木英明,石井直仁
• 通讯作者: 黒崎祥史,西村由香里,古田玲子,川島麗,鈴木英明,石井直仁

腎症発症前糖尿病ラットにおけるマイトファジー誘導による腎機能保護について.

糖尿病大鼠肾病发病前诱导线粒体自噬对肾功能的保护作用。

• 发表时间: 2022
• 作者: 井本明美;黒崎祥史,西村由香里,古田玲子,川島麗,鈴木英明,石井直仁;石井直仁,黒崎祥史,井本明美,高橋博之,菅生太朗,土筆智晶,鈴木英明,横場正典,市川尊文,竹中恒夫,片桐真人
• 通讯作者: 石井直仁,黒崎祥史,井本明美,高橋博之,菅生太朗,土筆智晶,鈴木英明,横場正典,市川尊文,竹中恒夫,片桐真人

ヒートショックプロテイン72はADPおよびコラーゲンによる血小板凝集を亢進させ血栓形成に関与する.

热休克蛋白72可增强ADP和胶原蛋白诱导的血小板聚集，并参与血栓形成。

• 发表时间: 2021
• 作者: 鈴木英明;小菅優子;小林浩二;黒崎祥史;石井直仁;市川尊文;志村浩己
• 通讯作者: 志村浩己