ミトコンドリアとリソソームの品質管理に着目した糖尿病性腎症の早期診断法の開発

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腎症発症前の糖尿病ラットの腎皮質において、酸化ストレスマーカーの3-nitrotyrosine生成亢進とミトコンドリアのニトロ化タンパク質同定により、ミトコンドリアは酸化ストレス障害を受けていることを示した。損傷ミトコンドリア蓄積は、細胞障害の原因となる可能性があり、腎機能障害を防ぐためには、損傷ミトコンドリアを分解・除去しなければならない。腎症発症前の糖尿病ラットの腎皮質において、損傷ミトコンドリアを選択的に分解・除去するマイトファジーの誘導とミトコンドリアタンパク質が尿中に排泄されることを示した。また、尿中で分解不全なミトコンドリアタンパク質が検出されたことから、マイトファジーに関わるリソソームの損傷（不全）とリソソームを選択的に隔離、修復するリソファジーの誘導が予測された。ミトコンドリアとリソソームの機能低下は、糖尿病性腎症発症・進展の一端を担っており、これらの機能評価は、腎機能評価に繋がると考える。目的は、糖尿病性腎症の早期診断マーカーとして糖尿病で損傷したミトコンドリアとリソソームの品質管理システム(マイトファジー、リソファジー)と尿中への分解・排泄メカニズムを明らかにし、糖尿病性腎症の早期診断法を確立することである。本年度の研究概要は以下である。１．動物実験　尿中ミトコンドリアタンパク質の排泄に関わるマイトファジー解析の一環として、マイトファジー亢進と共に1)ミトコンドリアでのエネルギー生成を担う脂肪酸代謝は、ω6脂肪酸からω3脂肪酸（抗酸化・血管保護作用）への脂肪酸代謝シフトが示された。2) 脂肪酸のミトコンドリア内膜透過を担うアシルカルニチンは高値を示した。3) リソソームの品質管理システムであるリソファジーとリソソーム修復は、亢進傾向を示した。２．臨床研究　研究対象者を「慢性腎臓病(CKD)診療ガイドライン2018(日本腎臓学会)」により分類した4群の患者尿検体採取・分析を進めた。