ストレス応答miR10bエクソソームを標的とする新規アルツハイマー病評価法の開発

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昨年度、血管内皮細胞はストレス刺激でmicroRNA-10b-5p (miR10b)をエクソソームに内包された状態で分泌することを突き止めた。またmiR10bの標的遺伝子として脳由来神経栄養因子（BDNF）を見つけた。BDNFは管腔形成促進、細胞増殖促進などをもつ。MTTアッセイではmiR10bを過剰発現させるとHUVECの増殖速度は低下した。miR10bは、標的遺伝子であるBDNFの発現を抑制することで、血管内皮細胞増殖を抑えることが分かった。またBDNFはp44/42 MAP kinaseを介して 細胞接着因子であるVE-cadherinの発現を促進することが報告されている。我々の研究でもmiR10bを高発現させると、VE-cadherinのタンパク質発現が低下した。これはmiR10bの高発現がBDNFの発現を低下することによってVE-cadherinの発現が低下したと考えられ、血管内皮細胞の細胞間接着を減弱させる分子メカニズムが明らかになった。Rawan Tarawnehらは脳脊髄液中のVE-cadherinがアルツハイマー型認知症（AD）のマーカーとなることを報告している（2022）。つまりADのヒト脳では血管内皮細胞損傷によってVE-cadherinが細胞外へ豊富な内皮蛋白として放出され、脳脊髄液中のVE-cadherinレベルが増加するという興味深い内容である。また本論文は血管内皮障害がAD病態の初期イベントであり、アミロイドまたはタウの病理よりも先行する可能性があることを示唆しており、そのため初期AD病因における脳内皮機能障害の信頼できる内皮バイオマーカーが必要であることを述べている。脳脊髄液をスクリーニングに用いることは難しいが、血液の採取は簡便であることから、我々は血液中のmiR10b測定が血管内皮細胞のバイオマーカーとして最適であるという結論に至った。