多系統萎縮症における認知機能障害の病態解明と治療法の開発

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多系統萎縮症（MSA）は自律神経障害、パーキンソニズム、小脳失調を三徴とする脊髄小脳変性症の一つであり、治療法はない。さらに、MSA患者では37％が認知機能障害を呈する。本研究では、任意の時期にαシヌクレインをオリゴデンドログリアに発現させることができるMSAモデルマウスとヒト剖検脳を用い、MSAの認知機能障害の成因について検討した。令和3・4年度はoligomerから凝集に至るまでのいずれの段階の異常αシヌクレインが神経細胞の機能障害を起こすのか、そしてαシヌクレインが認知機能障害を惹起するメカニズムを明らかにすることを目標とした。さらに、MSAモデルマウスにαシヌクレインoligomerの形成を阻止しうる新規阻害剤を投与し、oligomerの形成阻止が認知機能の改善につながるかも併せて検討した。これまでの検討で、oligomerはMSAにおける認知機能障害の主たる成因であることを見出し、研究成果を国際誌に報告した（Neuropathol Appl Neurobiol 2022; 48: e12844)。また、MSAに合併するアルツハイマー病変は認知機能障害の主たる成因ではないことも併せて報告した（Neuropathol Appl Neurobiol 2023; 49: e12878). さらに、新規阻害剤はMSAモデルマウスにおいてoligomer量を有意に減らし認知機能を改善することを見出し、現在国際誌に投稿中である。以上のように、令和3・4年度で計画の90％を終了することが出来た。