エピソード記憶形成における歯状回カンナビノイドシグナルの役割解明

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内因性カンナビノイドは細胞膜から産生される脂溶性の物質で、脳内で逆行性神経伝達物質として作用し、カンナビノイドCB1受容体を介して記憶・情動・食欲などを制御していることが知られている。CB1受容体は多くの脳部位で発現がみとめられるが、特に海馬歯状回の苔状細胞の軸索終末に強く発現し、精神疾患横断的に呈する認知機能障害の発症機序と関連が注目されている。本研究では、海馬が関連しているエピソード記憶の形成や想起、消去時における苔状細胞軸索終末のCB1受容体活性に注目し、in vivoイメージングと遺伝子改変技術を用いてエピソード記憶への苔状細胞軸索終末のCB1受容体の役割を詳細に検討する。これによって、海馬歯状回のカンナビノイド受容体と認知機能障害の関連の一端が解明されることと、新たな治療法開発につながることが期待される。令和3年度は歯状回苔状細胞に選択的にカンナビノイドセンサーを発現させたマウスを用いて、歯状回直上にレンズを埋め込み、肢への電気刺激と音を用いた恐怖条件付け課題を行った際のCB1受容体活性のイメージングを行ったが、あきらかな蛍光変化は認められなかったため、令和4年度は条件付けとは異なる環境に暴露した場合のCB1受容体活性のイメージングや、消去学習課題中のCB1受容体活性のイメージングを行った。その結果、一部のマウスにおいて、内因性カンナビノイドのシグナルの活性化が認められた。並行して苔状細胞特異的cre組み換え酵素発現マウスを用い、レンチウイルスベクターの歯状回注入によりノックダウン用siRNAを苔状細胞特異的に発現させる苔状細胞特異的CB1受容体ノックダウンマウスの作成を行っている。