パーキンソン病の病態解明に資する変異型LRRK2を標的としたPETプローブの開発

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家族性パーキンソン病(PD)において、最も高頻度で発現する病因遺伝子であるLeucine rich-repeat kinase 2(LRRK2)遺伝子をターゲット分子として、家族性のみならずPDの根本的な病態解明に資するG2019S変異型LRRK2を標的とした新しいPETプローブの開発し、パーキンソン病治療薬の薬効の評価を行うことを目的とする。既に報告されているLRRK2に対して強い活性を持ち、さらに標識合成されている化合物をリード化合物とし、置換基の種類を変更した候補化合物（分子量：300～500程度）をいくつか選定した。その候補化合物の中から、申請者らの所属研究部で製造および使用可能な放射性合成中間体を用いて合成可能な候補化合物を選び、実際に合成を行った。容易に入手可能な市販試薬を用いて、標識合成に使用する原料ならびに標品をそれぞれ4～5工程で合成した。各々の化合物はNMRやMSにより構造決定し、純度に関してはHPLCによって測定した。標識合成は一般的な11CH3化や18F化を行うこととし、原料にはそれぞれBpin体やOH体を用いた。直接F化に関してはＮＨにシリル基の保護基を挿入して標識合成を行ったほうが、無保護の原料を使用するときよりも収率良く得られることが判明した。さらに、それぞれの標識合成によって得られた放射薬剤を用いて、in vitroやin vivoでの動物実験を行い、比較した。