mGluR1を標的とするα線Radio-theranosticsシステムの確立

针对mGluR1的α放射治疗系统的建立

• 批准号: 21K07659
• 负责人: 謝 琳
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: National Institutes for Quantum Science and Technology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07659/
• 关键词: 代謝型グルタミン酸受容体1型; Radio-theranostics; PET診断薬; α線治療薬; mGluR1; PET診断; TRT治療

申請者らは、多くのがんに異常発現する癌蛋白質“代謝型グルタミン酸受容体1型（mGluR1）を標的に、同一低分子化合物の骨格を持つ異なる核種で標識した放射性薬剤18F-FITMと211At-AITMを開発した。今回の研究では、PET診断薬18F-FITMをα線治療薬211At-AITMとセットにし、メラノーマ、乳がん、大腸がん等を対象とするがん種横断的なα線Radio-theranosticsシステムを確立することを目的とする。今年度は、mGluR1発現の有無を持つがん細胞を移植した担がんモデルに対して、211At-AITMによる標的アイソトープ治療（TRT)の抗腫瘍効果と安全性を評価した。また、211At-AITM治療前後のがん組織の変化は、免疫組織およびqRT-PCRを用いて調べた。その結果、mGluR1陽性が確認されたがんに対して、211At-AITMによる静脈内単回投与では、乳がん、膵がん、メラノーマ、大腸がんの4つの固形がんに渡って、持続的な抗腫瘍効果を示した。特に、mGluR1陽性の乳がんと膵がんが、約50％の個体において完全に消失した。一方、mGluR1陰性がんに対して有意な治療効果を示さなかった。なお、懸念される体重減少、肝機能と腎機能の低下の副作用は観察されなかった。治療後のがん組織を調べた結果、mGluR1の発現低下や細胞老化を示すSA-β-galの増加、がん細胞の増殖、転移に関わるVEGFAとMETの発現の低下がみられた。従って、211At-AITM TRTの顕著で持続的な抗腫瘍効果は、α線によるDNA損傷作用に加えて、がん遺伝子抑制と細胞の老化促進に伴う増殖抑制作用が掛け合わさって発揮されることが示唆された。以上の結果から、211At-AITM　TRTは、幅広いがん種に対してmGluR1の発現解析に基づく強力かつ安全な個別化治療法として期待された。

The applicant has also developed a new method for identifying radioactive substances such as 18F-FITM and 211At-AITM in the same low molecular weight compound as the target of the cancer protein "Metabolite acid receptor type 1"(mGluR1). The current study aims to establish a cross-section of α-ray Radio-theranostics for PET diagnosis of 18F-FITM α-ray therapy, 211At-AITM, breast cancer, colon cancer, etc. This year, mGluR1 was found to be associated with cell transplantation, and the safety of anti-tumor therapy (TRT) was evaluated. 211At-AITM treatment before and after the tissue transformation, immune tissue and qRT-PCR were used to adjust. Results: mGluR1 positive, confirmed, 211At-AITM positive, intravenous single injection, breast cancer, breast cancer, colorectal cancer, and persistent anti-tumor effect In particular, mGluR1-positive milk disappeared completely in about 50% of individuals. One side, mGluR1 negative, two sides, intentional treatment effect. Side effects such as weight loss, decreased liver function and kidney function are observed. Results of tissue modulation after treatment, decreased mGluR1 expression, increased SA-β-gal expression, decreased VEGFA and MET expression related to cell proliferation and migration The long-lasting anti-tumor effects of 211At-AITM TRT are enhanced by the DNA damage effect at the alpha line, and the combination of gene suppression and cell aging promotion with proliferation inhibition is demonstrated. 211At-AITM TRT is expected to be used in the analysis of mGluR1 occurrence, and in the analysis of mGluR1 occurrence.

项目成果

Development of metabotropic glutamate receptor 1-targeted radiopharmaceuticals for theranostics of melanoma

用于黑色素瘤治疗诊断的代谢型谷氨酸受体 1 靶向放射性药物的开发

• 发表时间: 2022
• 作者: Xie Lin; Hanyu Masayuki; Fujinaga Masayuki; Lulu Zhang; Yiding Zhang; Mori Wakana; Hu Kuan; Minegishi Katsuyuki; Nagatsu Kotaro; Zhang Ming-Rong
• 通讯作者: Zhang Ming-Rong

PET imaging of PD-L1 overexpressing tumors with a 68Ga labeled D-dodecapeptide

使用 68Ga 标记的 D-十二肽对 PD-L1 过表达肿瘤进行 PET 成像

• 发表时间: 2021
• 作者: Hu Kuan; Xie Lin; Hanyu Masayuki; Yiding Zhang; Zhang Ming-Rong
• 通讯作者: Zhang Ming-Rong

α線標的アイソトープ治療薬の新たな抗がん作用を発見

发现α靶向同位素治疗药物的新抗癌作用

TRT薬剤「211At-AITM」合成法の改良

TRT药物“211At-AITM”合成方法的改进

• 发表时间: 2021
• 作者: 破入 正行; 峯岸 克行; 門間 あゆみ; 謝 琳; Hu Kuan; 張 一鼎; 藤永 雅之; 永津 弘太郎; 張 明栄
• 通讯作者: 張 明栄

癌蛋白質mGluR1に基づくラジオセラノスティクス薬剤の開発

基于癌蛋白mGluR1的放射治疗药物的开发

• 发表时间: 2022
• 作者: 謝 琳; 破入 正行; 藤永 雅之; 張 一鼎; 張 露露; 森 若菜; Hu Kuan; 峯岸 克行; 永津 弘太郎; 張 明栄
• 通讯作者: 張 明栄