mGluR1を標的とするα線Radio-theranosticsシステムの確立

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申請者らは、多くのがんに異常発現する癌蛋白質“代謝型グルタミン酸受容体1型（mGluR1）を標的に、同一低分子化合物の骨格を持つ異なる核種で標識した放射性薬剤18F-FITMと211At-AITMを開発した。今回の研究では、PET診断薬18F-FITMをα線治療薬211At-AITMとセットにし、メラノーマ、乳がん、大腸がん等を対象とするがん種横断的なα線Radio-theranosticsシステムを確立することを目的とする。今年度は、mGluR1発現の有無を持つがん細胞を移植した担がんモデルに対して、211At-AITMによる標的アイソトープ治療（TRT)の抗腫瘍効果と安全性を評価した。また、211At-AITM治療前後のがん組織の変化は、免疫組織およびqRT-PCRを用いて調べた。その結果、mGluR1陽性が確認されたがんに対して、211At-AITMによる静脈内単回投与では、乳がん、膵がん、メラノーマ、大腸がんの4つの固形がんに渡って、持続的な抗腫瘍効果を示した。特に、mGluR1陽性の乳がんと膵がんが、約50％の個体において完全に消失した。一方、mGluR1陰性がんに対して有意な治療効果を示さなかった。なお、懸念される体重減少、肝機能と腎機能の低下の副作用は観察されなかった。治療後のがん組織を調べた結果、mGluR1の発現低下や細胞老化を示すSA-β-galの増加、がん細胞の増殖、転移に関わるVEGFAとMETの発現の低下がみられた。従って、211At-AITM TRTの顕著で持続的な抗腫瘍効果は、α線によるDNA損傷作用に加えて、がん遺伝子抑制と細胞の老化促進に伴う増殖抑制作用が掛け合わさって発揮されることが示唆された。以上の結果から、211At-AITM　TRTは、幅広いがん種に対してmGluR1の発現解析に基づく強力かつ安全な個別化治療法として期待された。