Role of nonstructural protein 2 (NS2) for replication and assembly of infectious hepatits C virus

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Infektionen mit dem Hepatitis C Virus (HCV), für die es bis heute keine befriedigende Therapie gibt, sind ein wichtiges medizinisches Problem. Im vorgelegten Projekt soll mit Hilfe eines von uns entwickelten Zellkultursystems zur Herstellung infektiöser HC-Partikel die Rolle der Nichtstrukturproteine NS2 und NS5A für RNA Replikation und Virusproduktion im Detail untersucht werden. Ergebnisse mit chimären Viren deuten an, dass NS2 nicht nur eine Proteinase ist, sondern auch eine wichtige Rolle für die Generierung infektiöser Viruspartikel spielt. Diese Funktion soll im beantragten Projekt im Detail analysiert werden. Wir wollen wissen, welche Domänen innerhalb von NS2 für die Virusproduktion benötigt werden, ob diese Genotyp-spezifische Determinanten enthalten, welchen Einfluss die NS2-Proteinasedomäne sowie unprozessiertes NS2-3 auf die Partikelbildung hat und ob NS2 trans-komplementierbar ist. Analoge Untersuchungen sollen auch mit dem Phosphoprotein NS5A durchgeführt werden. Hier konnten wir Hinweise darauf erhalten, dass der Phosphorylierungsstatus dieses Proteins eine wichtige Regulatorfunktion für RNA Replikation und Assembly hat, was im Rahmen dieses Projekts weiter untersucht werden soll. Die Bedeutung der Assoziation von NS5A mit zellulären Komponenten für Replikation und Virusproduktion sind ebenfalls Gegenstand dieses Antrags. Es soll insgesamt ein Beitrag zum besseren Verständnis der HCV-Vermehrung und zur Definition neuer antiviraler Therapiestrategien geleistet werden.