Shank3欠損マウスと患児オルガノイドを用いた視床・感覚路発達メカニズムの解析

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本研究は、自閉スペクトラム症(ASD)モデルにおける感覚過敏のメカニズムを解析し、新しい治療ターゲットを見いだすことを目的とする。本年度、ASDモデルとして知られる、Shank3a/bノックアウト(KO)マウスを用いた実験を進めた。生後4週までのShank3a/bノックアウトマウスを用いて、脳組織の免疫蛍光抗体法、脳内mRNAおよびタンパク質の発現解析を行った。昨年度、Shank3a/bアイソフォームは、生後4週までに視床内で動的発現変化を示すことを見出した。今年度、1) 視床内のパルブアルブミン発現が低下し、2) カイニン酸による薬剤誘発けいれんに対して、Shank3a/b-KOマウスは高い感受性を示すことを明らかにした[Okuzono S, Neurosci Res 2023]。 さらに、この分子メカニズムを明らかにするために、Shank3a/bアイソフォームのN末端領域(NT-Ank)を培養細胞に発現させ、免疫沈降-質量分析法を用いてNT-Ank結合分子を網羅的に解析した。その結果、Shank3と協調的に脳発達に関わると考えられる分子群を見出した。現在、Shank3a/b-KOマウスにおける、下流シグナルの異常を分析している。てんかんはASD患者の30-40%程度に合併し、いずれにも大脳皮質・皮質下ニューロンの易興奮性が関与する。また感覚過敏は、ASD患者の90%以上に認められる。本研究は、ASD罹患児が示す、感覚過敏と易けいれん性の両者に共通する分子メカニズムが存在することを示唆する。