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抗酸化nano-medicineは腸肝軸のルートよりNASH発症と進展を抑止する

抗氧化纳米药物通过肠肝轴途径抑制 NASH 的发生和进展

基本信息

批准号：
21K07860
负责人：
菅野直美
金额：
$ 2.75万
依托单位：
University of Tsukuba
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07860/
关键词：
NASH RNP 抗酸化剤ナノ粒子 p62 Nrf2 遺伝子改変マウス LPS 腸肝軸抗酸化nano-medicine

项目摘要

NASHの発症・進展には細菌菌体成分であるリポ多糖（LPS）の関与が報告されている．一方, 生体の酸化ストレスセンサーであるKeap1-Nrf2 pathwayの異常は酸化ストレスの増大より肝発癌を誘発する. 本学で開発されたSqstm1:Nrf2遺伝子二重欠失(DKO)マウスでは, 肥満と随伴するdysbiosisにより増大したLPSが, Gut-Liver axisのルートを介して, 肝の炎症性障害と線維化反応の蔓延によりNASH発症と肝発癌に至る. 一方, 本学で開発された抗酸化nano-medicine(低分子量ニトロキシドラジカルを中心に位置する直径40nmのpH非応答性レドックス粒子: RNP)は, 経口投与により腸管, 肝臓に高濃度に集積し, 血漿中に高濃度に滞留する. RNP は悪玉活性酸素種を選択的に消去し顕著な抗酸化作用を発揮するより, LPSによる肝障害を軽減し, 肝発癌を抑止する可能性がある.本年度は，DKOマウスRNPを経口投与し，脂肪性肝炎の病変進行と肝癌に対する抑止効果を検討した．高脂肪食摂餌RNP投与群(R)と非投与群(C)では, 肝病理組織のSAF scoreにおいて脂肪化はR群で高値である一方(C: 2.2±0.1, R: 1.8±0.1)，炎症に差はなく，線維化は，C群よりも軽度であった．R群では腫瘍発生は認められなかったが，C群では17 /52例に腫瘍が認められた．RNP投与により血中LPS濃度の変動は認められなかったが，C群中の腫瘍が見られた群と比較し, 肝におけるLBP発現は低下していた. 腸内細菌叢のゲノム解析より, 通常食と比較して高脂肪食摂餌は腸内細菌の種多様性を低下させたが，一方，RNP投与は種多様性を回復させた．RNP投与による腸内環境の改善は，肝へのLPS流入の減少につながり，線維化進展と肝発がんを抑止した．

The development and progress of NASH are related to the composition of bacterial cells and LPS. On the other hand, the abnormal acidification of the Keap1-Nrf2 pathway can induce liver cancer. The present study has developed a new approach to the development of liver inflammatory disorders, linear maintenance and progression of NASH, and liver cancer. On the other hand, we have developed an acid-resistant nano-medicine(low molecular weight, pH-insensitive, 40nm in diameter, centrally located in the intestine and liver: RNP), which is administered orally and accumulated in high concentrations in the intestine and liver, and retained in high concentrations in plasma. RNP has the potential to eliminate the active acid species and inhibit liver cancer by reducing the liver damage caused by LPS. During the year, DKO RNP was launched and the effect of steatohepatitis on liver cancer was investigated. High fat diet RNP dose and group (R) non dose and group (C), liver pathology SAF score fatty R group high value one side (C: 2.2±0.1, R: 1.8±0.1), inflammation, linear dimensionalization, C group The intestinal bacterial flora must be analyzed, usually compared with the high fat diet, the species diversity of intestinal bacteria is reduced, and on the one hand, RNP administration and the species diversity are restored.RNP administration improves the intestinal environment, reduces the LPS inflow into the liver, and inhibits the linear development and liver development.