Role of BMP signaling in tumor progression in pancreatic cancer using genetically engineered mouse model

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膵癌は難治癌の最たるものであり、その病態の解明・治療法の開発は急務である。膵癌の発癌および進展のメカニズムを理解するため、膵臓特異的な遺伝子改変マウスによる、ヒトの膵癌をよく模倣する膵癌モデルが作成されてきた。同じTGF-b-SMADシグナルの中で、 Tgfbr2とSmad4のknockout(KO)の違いにより得られる 表現型が明らかに異なることから、この表現型の相違にはSMAD4を共有するTGF-bファミリーのBMPシグナルの関与が示唆された。BMPシグナルは癌に対し促進的か抑制的か、いまだ解明されていない点も多いため、 我々は膵癌の発癌および進展におけるBMPシグナルの寄与を検討した。 BMPの膵発癌への影響を検討するため、恒常活性型KrasG12D発現(PanIN)マウスではPanINが3週頃より形成されるが、セルレインで膵炎を誘発するとADM・PanIN形成が促進されるモデルが報告されており、セルレイン誘発によりADM形成が亢進し、ADM領域にてBMPシグナルを示すSMAD1/5/8リン酸化が亢進していることを示し、発癌におけるBMPシグナルの重要性を示した。またこれまで使用していたマウス細胞株がB6マウスに移植できないものであったため、B6バックグラウンドの細胞株の樹立に向けてオルガノイドを樹立した。このマウス細胞株を正常免疫のB6マウスに移植することで、BMPシグナルと免疫細胞を含めた間質への影響を調べることができる。