ST2陽性肝細胞癌による免疫疲弊システムの解明及び治療法の確立

ST2阳性肝细胞癌免疫耗竭系统的阐明及治疗方法的建立

• 批准号: 21K07890
• 负责人: 岡田 光
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07890/
• 关键词: 免疫療法; 肝細胞癌; 免疫応答; ICI阻害剤

免疫チェックポイント阻害剤(ICI)における肝細胞癌(HCC)側の宿主免疫応答機序は明らかではない。今後、リンパ球の腫瘍浸潤の度合いで分類された免疫学的分類とHCCにおける宿主免疫反応の関係性を明らかにすることで、ICIの有効性を示すバイオマーカーを探索することは重要な課題になる。これまで肝細胞癌の免疫システムを研究する確立されたツールが存在しないため、申請者は新たに腫瘍形成能をもつ5種類のマウス初代肝がん細胞株を樹立した。申請者は、樹立したマウス初代肝がん細胞株からICI療法の非応答性因子Interleukin 1　receptor like 1(IL1rl1、又はST2)を同定した。ST2陽性HCCは、ICIに対する治療抵抗性をもち、腫瘍内微小環境の免疫システムを劇的に低下することで腫瘍成長を促し、全生存率(OS)を有意に低下させた。申請者は、興味深いImmune exhausted HCCの特徴を掴み、新規因子IL1rl1(ST2)の宿主側の免疫応答機序の解析、ICI阻害剤の治療の際のバイオマーカー、ICI阻害剤とST2阻害剤の併用療法への治療応用への展開できるかの研究基盤をつくる。更に、作製した5種類を用いてICI阻害剤だけでなく、様々な抗がん作用のある薬剤をつかった癌免疫治療の研究も行う。本研究は、申請者が新たに樹立した肝細胞癌株を用いてST2陽性肝細胞癌の免疫非応答・疲弊機序を解明し、微小環境の免疫活性システムを正常化させる治療法の確立を目的とする。

The immune response mechanism of the host in hepatocellular carcinoma (HCC) is different from that of the immune inhibitor (ICI). In the future, the classification of tumor invasion in HCC, the relationship between HCC and host immune response, and the effectiveness of ICI will be important issues to explore. This study established the existence of hepatocellular carcinoma (HCC), and the applicant established 5 types of HCC cell lines. The applicant identified the non-responsive factor Interleukin 1 receptor like 1(IL1rl 1, ST2) in primary liver cell lines and ICI therapy. ST2-positive HCC is resistant to treatment, microenvironment immunity is significantly reduced, tumor growth is promoted, and overall survival (OS) is intentionally reduced. The applicant is interested in the characterization of Immune exhausted HCC, analysis of host-side immune response mechanism of new factor IL1rl1 (ST2), development of ICI inhibitor therapy, development of ICI inhibitor ST2 inhibitor therapy combination therapy, and development of research bases. In addition, five kinds of ICI inhibitors have been used in the study of cancer immunotherapy. The aim of this study is to establish a therapeutic approach to elucidate the immune response and exhaustion mechanisms of ST2-positive hepatocellular carcinoma by establishing novel hepatocellular carcinoma strains and normalizing the immune response in microenvironments.