Viral impact of hepatic non-parenchymal cells on Hepatitis B virus infected hepatocytes

肝非实质细胞对乙型肝炎病毒感染肝细胞的病毒影响

• 批准号: 21K07940
• 负责人: 川口 和紀
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07940/
• 关键词: 肝非実質細胞; B型肝炎ウイルス; 肝類洞内皮細胞; 肝星細胞; シングルセル解析

本研究により、肝非実質細胞に属する内皮細胞より分泌される液性因子が、肝実質細胞に対しシグナル伝達系に影響を与え、B型肝炎ウイルス（HBV）の複製に影響を与えることが判明した。肝組織における内皮細胞は血管内皮細胞および類洞内皮細胞が存在するが、これらに関する実験としてヒト臍帯静脈内皮細胞（HUVEC）、肝類洞内皮細胞（LSEC）の培養細胞株を利用し、HBV感染肝細胞との相互連関を評価した。さらに異なる肝非実質細胞として肝星細胞もその培養細胞株を利用して評価した。令和4年度の研究では、肝細胞に関する各種成長因子について、肝非実質細胞から分泌され、HBV複製の病態に影響を与えているかについて評価を行った。成長因子そのものを肝細胞に投与すると、HBV感染初代肝培養細胞でも、HBVを複製する培養細胞株でもその複製は増強した。一方で、成長因子に対する抗体もしくはそれらを阻害する物質を投与することにより、HBVの複製は低下し、それとともに肝細胞内における特異的なシグナル伝達経路に関する因子は減弱し、影響を受けることが判明した。以上より、このような成長因子が内皮細胞から分泌され、異なる種類の細胞間でも、組織内の肝細胞におけるHBV複製に影響を与えることが示唆された。また、さらにHBV cccDNA（HBV covalently closed circular DNA）の増減にも影響を与えることがリアルタイムPCRから判明し、この実験系はHBV感染維持にも関与する重要な機構であり、肝組織内で肝炎ウイルスの機構を巻き込んだ特別な相互連関であるとされた。

这项研究表明，属于非核肝细胞的内皮细胞分泌的体液因素会影响肝实质细胞上的信号系统，并影响乙型肝炎病毒（HBV）复制。尽管肝脏组织中的内皮细胞包括血管内皮细胞和正弦内皮内皮细胞，作为对这些细胞的实验，我们使用了人脐静脉内皮细胞（HUVEC）和肝窦内皮细胞（LSEC）的培养细胞系（LSEC）来评估与HBV-INFVINFVINFEFINEFECTECECTECETES HEPATTES HEPATETES HEPATETES HEPATTES HEPATTES HEPATTES。此外，还使用培养的细胞系评估了肝星状细胞为不同的非核细胞。在2022年的研究中，评估了与肝细胞相关的各种生长因子，以确定它们是否是从非核肝细胞中分泌的，并影响了HBV复制的病理。当生长因子本身对肝细胞施用时，在HBV感染的原代肝培养细胞和复制HBV的培养细胞系中，其复制都得到了增强。另一方面，施用对生长因子或物质抑制其降低HBV复制的抗体，并发现与肝细胞内特定信号通路相关的减弱因子被发现会减弱和影响。从以上，已经提出了这种生长因子是从内皮细胞分泌的，并且会影响组织内（甚至在不同类型的细胞之间）的肝细胞中的HBV复制。此外，实时PCR表明，它也会影响HBV CCCDNA的增加或减少（HBV共价闭合圆形DNA），并且该实验系统是维持HBV感染的重要机制，并且是涉及肝病组织内肝炎病毒机制的特殊互连。

项目成果

肝類洞内皮細胞によるHBV感染肝細胞のAkt-mTOR経路を介したウイルス複製への影響

肝窦内皮细胞通过 Akt-mTOR 途径对 HBV 感染肝细胞中病毒复制的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: 下出 哲弘;川口 和紀;本多 政夫;岡田 光;村居 和寿;李 影奕;丹尾 幸樹;島上 哲朗;荒井 邦明;酒井 佳夫;山下 竜也;水腰 英四郎;金子 周一;黒木 和之;山下 太郎
• 通讯作者: 山下 太郎

肝非実質細胞がもたらすB型肝炎ウイルス感染肝細胞におけるシグナル伝達因子の変化

乙型肝炎病毒感染肝细胞内肝非实质细胞信号因子的变化

• 发表时间: 2022
• 作者: 川口和紀;下出哲弘;金子周一
• 通讯作者: 金子周一

Liver sinusoidal endothelial cells affect hepatitis B virus replication in virus-infected hepatocytes via Akt-mTOR pathway

肝窦内皮细胞通过Akt-mTOR通路影响乙型肝炎病毒在病毒感染的肝细胞中的复制

• 发表时间: 2022
• 作者: Tetsuhiro Shimode;Kazunori Kawaguchi;Noriaki Orita;Kouki Nio;Hikari Okada;Kazuhisa Murai;Kouki Nio;Kuniaki Arai;Taro Yamashita;Yoshio Sakai;Tatsuya Yamashita;Eishiro Mizukoshi;Masao Honda
• 通讯作者: Masao Honda

Restorative effect of adipose tissue-derived stem cells on impaired hepatocytes through Notch signaling in non-alcoholic steatohepatitis mice

• DOI: 10.1016/j.scr.2021.102425
• 发表时间: 2021-06-10
• 期刊: STEM CELL RESEARCH
• 影响因子: 1.2
• 作者: Ishida，Kosuke;Seki，Akihiro;Sakai，Yoshio
• 通讯作者: Sakai，Yoshio

DOCK11 and DENND2A play pivotal roles in the maintenance of hepatitis B virus in host cells.

• DOI: 10.1371/journal.pone.0246313
• 发表时间: 2021
• 期刊: PloS one
• 影响因子: 3.7
• 作者: Hashimoto S;Shirasaki T;Yamashita T;Iwabuchi S;Suzuki Y;Takamura Y;Ukita Y;Deshimaru S;Okayama T;Ikeo K;Kuroki K;Kawaguchi K;Mizukoshi E;Matsushima K;Honda M;Kaneko S
• 通讯作者: Kaneko S