Identification of resistant clone for the chemotherapy of hepatocellular carcinoma using cell free DNA

利用无细胞DNA鉴定肝细胞癌化疗耐药克隆

• 批准号: 21K07950
• 负责人: 工藤 正俊
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kindai University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07950/
• 关键词: 肝細胞癌; 免疫チェックポイント阻害剤; セルフリーDNA; 腫瘍微小免疫環境; 無再発生存期間; アジュバント療法; 化学療法; cell free DNA; 遺伝子変異; ゲノム診断

肝細胞癌（肝癌）の治療後に免疫チェックポイント阻害剤(ICI)が投与された例を用い、再発予防と関連する免疫関連分子の解析を行った。32例に関し、免疫染色(IHC)にて評価した腫瘍免疫微小環境（TME）とICI投与下での再発の関連を解析した。免疫染色による腫瘍免疫環境(TME)の解析にはb-カテニン、GS、PD-1、PD-L1、CD8、とFoxp3を用い、腫瘍ゲノムの解析にはThermo FischerのTML assayにより、409の癌関連遺伝子変異、コピー数変化（CNV）、tumor mutation load (TML)を解析した。またRosheのCAPP-Seqにより血漿からctDNA検出を検出し、mlあたりvariant alleleが10コピー以上検出された場合をMRD陽性と判定した。b-カテニンとGSの染色結果より肝癌をb-catenin経路活性化群、非活性化群、TME状態により4群（hot型、exhausted型、cold型、Treg型）に分類した。ICI投与による術後無再発生存期間(RFS)はb-カテニン経路非活性化群で活性化群より有意に長く(p=0.0191)、またhot/exhausted型はcold/Treg型に比較して有意に長かった(p＜0.0001)。次に肝癌コホートでb-カテニン活性化に関わるCNVに注目した。b-カテニンにより活性化される転写因子TCF3, 4、およびMYCのlocusにCNVのある例はない例と比べて再発例が多く、PD-1抗体投与下での根治術後のRFSが有意に短いという結果が得られた。腫瘍組織のTMBとPD-1投与下での再発に関しては、再発例と無再発例でTMB量に差がなく、またRFSにも差がなかった。MRDに関しては、この症例数では有意差はないものの、根治術後にMRD陽性例ではRFSが短い傾向にあった。

Analysis of immune-related molecules in hepatocellular carcinoma (HCC) after treatment with immune-related inhibitors (ICI) 32 cases were evaluated by immunostaining (IHC), and the relationship between tumor immune microenvironment (TME) and ICI was analyzed. Immunostaining analysis of tumor immune environment (TME) includes analysis of b-protein, GS, PD-1, PD-L1, CD8, Foxp3 and tumor mutation load (TML). Roshe's CAPP-Seq is a positive MRD test. The results of b-catenin staining showed that liver cancer was classified into four groups (hot type, exhausted type, cold type and Treg type): activated group, inactivated group and TME status. ICI was compared with ICI in the post-operative recurrence-free survival period (RFS) in the activated group (p=0.0191) and in the hot/exhausted group (p<0.0001). The second liver cancer is activated by CNV. The activation factor TCF3, 4, and MYC locus were found to be significantly higher than that of PD-1 antibody. TMB and PD-1 in tumor tissue were re-generated and re-generated. TMB and RFS were re-generated and re-generated. MRD is related to the number of cases, the number of cases is intentionally different, and the number of MRD positive cases after radical operation is short.

项目成果

肝細胞癌におけるWnt/βカテニン経路活性化と腫瘍免疫環境

肝细胞癌中Wnt/β-catenin通路激活与肿瘤免疫环境

• 发表时间: 2021
• 作者: 盛田真弘;西田直生志;工藤正俊
• 通讯作者: 工藤正俊

医療AIとディープラーニングシリーズ 超音波画像AI診断

医疗AI与深度学习系列超声影像AI诊断

• 发表时间: 2021
• 作者: 藤田 広志;椎名 毅;工藤 正俊
• 通讯作者: 工藤 正俊

Impact of older age in patients receiving atezolizumab and bevacizumab for hepatocellular carcinoma.

• DOI: 10.1111/liv.15405
• 发表时间: 2022-11
• 期刊: LIVER INTERNATIONAL
• 影响因子: 6.7
• 作者: Vithayathil, Mathew;D'Alessio, Antonio;Fulgenzi, Claudia A. M.;Nishida, Naoshi;Schoenlein, Martin;von Felden, Johann;Schulze, Kornelius;Wege, Henning;Saeed, Anwaar;Wietharn, Brooke;Hildebrand, Hannah;Wu, Linda;Ang, Celina;Marron, Thomas U.;Weinmann, Arndt;Galle, Peter R.;Bettinger, Dominik;Bengsch, Bertram;Vogel, Arndt;Balcar, Lorenz;Scheiner, Bernhard;Lee, Pei-Chang;Huang, Yi-Hsiang;Amara, Suneetha;Muzaffar, Mahvish;Naqash, Abdul Rafeh;Cammarota, Antonella;Personeni, Nicola;Pressiani, Tiziana;Pinter, Matthias;Cortellini, Alessio;Kudo, Masatoshi;Rimassa, Lorenza;Pinato, David J.;Sharma, Rohini
• 通讯作者: Sharma, Rohini

Preliminary evidence of safety and tolerability of atezolizumab plus bevacizumab in patients with hepatocellular carcinoma and Child-Pugh A and B cirrhosis: A real-world study.

肝细胞癌患者和儿童 - 恐怖症患者和B cirrhosos的患者中，Atezolizumab加上贝伐单抗的安全性和耐受性的初步证据：一项现实世界中的研究。

• DOI: 10.1002/hep.32468
• 发表时间: 2022-10
• 期刊: Hepatology (Baltimore, Md.)

切除不能肝細胞癌におけるhyper progressive diseaseの頻度と有効な後治療

不可切除的肝细胞癌的超进展性疾病发生频率和有效的后续治疗

• 发表时间: 2022
• 作者: 青木 智子;西田 直生志;工藤 正俊
• 通讯作者: 工藤 正俊