腸管粘膜透過性を制御するB細胞機能の解析とクローン病の病態解明

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これまで私共は、クローン病（CD）では、制御性B細胞（Breg）の機能が減弱していること、dysbiosis環境下では組織の細胞外アデノシン三リン酸（ATP）がBregの機能を低下させること可能性を明らかにしてきた。一方、腸管粘膜透過性は多彩なメカニズムによって担われているが、Bregによる粘膜透過性制御に関する報告はこれまでにない。本研究課題では、「CDにおいては、Bregの異常が腸管粘膜透過性の制御機能を低下させ、腸管炎症増悪に関与する」という仮説を立て、種々の実験モデルを用いてこの仮説を検証することを目的とした。本研究の成果は、CDの病態と“leaky gut syndrome”の病態解明につながる可能性があり、これまでと異なる視点からの診断法や治療法の開発に貢献できると考える。本申請課題では、これまでのBregに関する研究成果を踏まえて、「Breg においてIL-10産生の低下が認められるCD患者では、その機能異常によって腸管粘膜透過性の制御機能が低下し、結果的に不可逆的な慢性炎症が誘導されること」を明らかにする。遺伝子操作マウスおよび免疫不全マウスであるRAG2-KOを用いたin vivoでの腸炎モデルの実験系、さらにin vitroにおいては、腸管上皮と免疫細胞の共培養系を樹立し、Bregの機能低下によって上皮の粘膜透過性が低下することを目的として研究を進めている。