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Development of a novel treatment for nonalcoholic steatohepatitis by targeting small intestinal fatty acid transporters

通过靶向小肠脂肪酸转运蛋白开发非酒精性脂肪性肝炎的新型治疗方法

基本信息

批准号：
21K07982
负责人：
山本安則
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Ehime University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K07982/
关键词：
NASH MTP PPARα 肝線維化パルミチン酸非アルコール性脂肪肝炎 CD36 MTTP GLP-2

项目摘要

本研究の目的は、非アルコール性脂肪肝炎（non-alcoholic steatohepatitis：NASH）の治療法開発において、食事由来の飽和脂肪酸の小腸粘膜吸収を制御することにより、NASHの線維化進行を抑制する可能性を検証することである。小腸粘膜の脂肪酸吸収抑制に焦点を当て2つの研究を行った。第一の研究では、小腸粘膜上皮におけるmicrosomal triglyceride transfer protein（MTP）阻害を試みた。MTPは、小腸カイロミクロン合成の律速酵素である。まず、C57BL/6マウスに高脂肪コリン欠乏メチオニン減量飼料を与えてNASHモデルマウスを作成した。次に、NASHモデルマウスを腸管特異的MTP阻害薬(SLx-4090)投与群とプラセボ群に割り付けた。組織学的評価では、SLx-4090投与群において小腸MTPのmRNA量は低下傾向にあるものの、有意差はなかった。肝星細胞活性化因子は、SLx-4090投与群で低下がみられ、一部有意差が認められた。本研究では、腸管特異的MTP阻害薬の投与量が少なかったことがこの結果に影響を与えた可能性がある。第二の研究では、選択的PPARαアゴニストであるPemafibrateを用いて、NASHモデルラットの腸管脂質代謝および肝線維化に対する効果を評価した。Pemafibrate投与群では、腸管絨毛組織における中性脂肪沈着が有意に減少した。また、投与群で小腸組織におけるPPARαのmRNA量が有意に増加し、MTPは有意に減少した。さらに、投与群の肝組織では、α-SMAの発現が著明に低減し、肝星細胞活性化因子も低値であった。これらの結果から、特に、Pemafibrate投与により腸管でのMTP発現、脂肪滴合成が減少し、肝臓では肝線維化抑制効果がみられたことは、NASH治療法開発において有望な知見である。

The purpose of this study is to investigate non-alcoholic steatohepatitis (non-alcoholic steatohepatitis). steatohepatitis (NASH) treatment method: Kailuo において, food origin: saturated fatty acid の小Intestinal mucosal absorption is controlled, and NASH's linear dimensional progress is inhibited and the possibility is confirmed. The focus of the study on the inhibition of fatty acid absorption in the small intestinal mucosa is 2. The first study was to investigate the effects of microsomal triglyceride transfer protein (MTP) on the intestinal mucosal epithelium. MTP is the enzyme that the small intestine synthesizes.まず, C57BL/6 マウスに high-fat コリンメチオニン reduced feed を and えてNASH モデルマウスを made of した. NASH's intestinal-specific MTP inhibitor (SLx-4090) is administered to the group of NASH モデデルウスを. Histological evaluation showed that the amount of MTP mRNA in the small intestine of the SLx-4090-administered group tended to decrease, and there was a significant difference. Hepatic stellate cell activating factor は, SLx-4090 injection group で low がみられ, 1 intentional difference が cognition められた. This study does not reveal the impact and possibility of the small amount of intestinal-specific MTP-blocking potassium administered on the results. The second research is to use PPARα and Pemafibrateて、NASH モデルラットのIntestinal lipid metabolism およびLiver line dimensioning に対するeffectを価した. Pemafibrate is administered to the intestinal villous tissue and reduces neutral fat deposits. Therefore, the amount of PPARα mRNA in the small intestinal tissue of the administered group was intentionally increased, and the MTP was intentionally decreased.さらに、The liver tissue of the administered group was では, the α-SMA was obvious and was reduced, and the hepatic stellate cell activating factor was low in value. As a result, the results of これらのから, 特に, Pemafibrate administration, により intestinal tube, MTP appearance, fat droplet synthesis, reduction There is a small amount of liver stasis, and the inhibitory effect of liver line dimensionalization is がみられたことは, and the NASH treatment method is promising.