Development of a novel treatment for nonalcoholic steatohepatitis by targeting small intestinal fatty acid transporters

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本研究の目的は、非アルコール性脂肪肝炎（non-alcoholic steatohepatitis：NASH）の治療法開発において、食事由来の飽和脂肪酸の小腸粘膜吸収を制御することにより、NASHの線維化進行を抑制する可能性を検証することである。小腸粘膜の脂肪酸吸収抑制に焦点を当て2つの研究を行った。第一の研究では、小腸粘膜上皮におけるmicrosomal triglyceride transfer protein（MTP）阻害を試みた。MTPは、小腸カイロミクロン合成の律速酵素である。まず、C57BL/6マウスに高脂肪コリン欠乏メチオニン減量飼料を与えてNASHモデルマウスを作成した。次に、NASHモデルマウスを腸管特異的MTP阻害薬(SLx-4090)投与群とプラセボ群に割り付けた。組織学的評価では、SLx-4090投与群において小腸MTPのmRNA量は低下傾向にあるものの、有意差はなかった。肝星細胞活性化因子は、SLx-4090投与群で低下がみられ、一部有意差が認められた。本研究では、腸管特異的MTP阻害薬の投与量が少なかったことがこの結果に影響を与えた可能性がある。第二の研究では、選択的PPARαアゴニストであるPemafibrateを用いて、NASHモデルラットの腸管脂質代謝および肝線維化に対する効果を評価した。Pemafibrate投与群では、腸管絨毛組織における中性脂肪沈着が有意に減少した。また、投与群で小腸組織におけるPPARαのmRNA量が有意に増加し、MTPは有意に減少した。さらに、投与群の肝組織では、α-SMAの発現が著明に低減し、肝星細胞活性化因子も低値であった。これらの結果から、特に、Pemafibrate投与により腸管でのMTP発現、脂肪滴合成が減少し、肝臓では肝線維化抑制効果がみられたことは、NASH治療法開発において有望な知見である。