十二指腸乳頭部癌マウスモデルの樹立と幹細胞ニッチ・起源細胞解明

これまでのマウスの細胞系譜解析を用いた検討から、十二指腸乳頭部の胆管周囲付属腺底部に存在するAxin2陽性細胞が、胆管上皮の幹細胞となると同時に十二指腸乳頭部癌の起源細胞となりうることを見出した。さらにISHによって、乳頭部付属腺の周囲に存在する平滑筋細胞がRspondin3を分泌し、乳頭部胆管付属腺に特異的なWnt活性化ニッチを形成している可能性が示唆された。ただし乳頭部外の総胆管においては胆管上皮にも所々に発現していた。細胞系譜解析を１年間の長期間で行ったところ、肝外胆管上皮のAxin2陽性細胞も増殖していたことから、乳頭部胆管周囲付属腺のAxin2陽性細胞が、胆管全体の上皮の恒常性維持にどこまで関与しているのかは不明瞭であった。胆管上皮の幹細胞および障害時の再生機構を明らかにするため、胆管周囲付属腺により特異的な細胞マーカーについて引き続き探索的検討を行った。候補の一つであるOlfm4は小腸において陰窩全体に限局して幅広く発現しており、小腸上皮の幹細胞であるLgr5陽性細胞も含まれていることが報告されている。我々のISHにおいても、Olfm4は乳頭部内外の胆管において胆管周囲付属腺に限局して強く広く発現していた。乳頭部内胆管においてはAxin2の発現パターンと同様に、平滑筋層に隣接する細胞に発現していたが、胆管周囲を取り囲む平滑筋層が存在しない肝外胆管では、Axin2の発現パターンとは明確に異なり、Olfm4は胆管周囲付属腺全体に発現していた。このことからOlfm4は胆管周囲付属腺を標識できる細胞マーカーとして考えられ、長らく存在を認めながらもその役割が不明であった胆管周囲付属腺の役割を明らかにするためにOlfm4のプロモーター下にCreERT2を組み込んだデザインのトランスジェニックマウス、ノックインマウスの作成に着手した。

これまでのマウスの細胞系譜解析を用いた検討から、十二指腸乳頭部の胆管周囲付属腺底部に存在するAxin2陽性細胞が、胆管上皮の幹細胞となると同時に十二指腸乳頭部癌の起源細胞となりうることを見出した。さらにISHによって、乳頭部付属腺の周囲に存在する平滑筋細胞がRspondin3を分泌し、乳頭部胆管付属腺に特異的なWnt活性化ニッチを形成している可能性が示唆された。ただし乳頭部外の総胆管においては胆管上皮にも所々に発現していた。細胞系譜解析を１年間の長期間で行ったところ、肝外胆管上皮のAxin2陽性細胞も増殖していたことから、乳頭部胆管周囲付属腺のAxin2陽性細胞が、胆管全体の上皮の恒常性維持にどこまで関与しているのかは不明瞭であった。胆管上皮の幹細胞および障害時の再生機構を明らかにするため、胆管周囲付属腺により特異的な細胞マーカーについて引き続き探索的検討を行った。候補の一つであるOlfm4は小腸において陰窩全体に限局して幅広く発現しており、小腸上皮の幹細胞であるLgr5陽性細胞も含まれていることが報告されている。我々のISHにおいても、Olfm4は乳頭部内外の胆管において胆管周囲付属腺に限局して強く広く発現していた。乳頭部内胆管においてはAxin2の発現パターンと同様に、平滑筋層に隣接する細胞に発現していたが、胆管周囲を取り囲む平滑筋層が存在しない肝外胆管では、Axin2の発現パターンとは明確に異なり、Olfm4は胆管周囲付属腺全体に発現していた。このことからOlfm4は胆管周囲付属腺を標識できる細胞マーカーとして考えられ、長らく存在を認めながらもその役割が不明であった胆管周囲付属腺の役割を明らかにするためにOlfm4のプロモーター下にCreERT2を組み込んだデザインのトランスジェニックマウス、ノックインマウスの作成に着手した。