十二指腸乳頭部癌マウスモデルの樹立と幹細胞ニッチ・起源細胞解明

小鼠十二指肠乳头状癌模型的建立及干细胞微环境和细胞来源的阐明

• 批准号: 21K08000
• 负责人: 早田 有希
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08000/
• 关键词: 胆管周囲付属腺; 胆管幹細胞; 十二指腸乳頭部癌; 幹細胞ニッチ; 癌起源細胞; 十二指腸乳頭部; 胆管癌

これまでのマウスの細胞系譜解析を用いた検討から、十二指腸乳頭部の胆管周囲付属腺底部に存在するAxin2陽性細胞が、胆管上皮の幹細胞となると同時に十二指腸乳頭部癌の起源細胞となりうることを見出した。さらにISHによって、乳頭部付属腺の周囲に存在する平滑筋細胞がRspondin3を分泌し、乳頭部胆管付属腺に特異的なWnt活性化ニッチを形成している可能性が示唆された。ただし乳頭部外の総胆管においては胆管上皮にも所々に発現していた。細胞系譜解析を１年間の長期間で行ったところ、肝外胆管上皮のAxin2陽性細胞も増殖していたことから、乳頭部胆管周囲付属腺のAxin2陽性細胞が、胆管全体の上皮の恒常性維持にどこまで関与しているのかは不明瞭であった。胆管上皮の幹細胞および障害時の再生機構を明らかにするため、胆管周囲付属腺により特異的な細胞マーカーについて引き続き探索的検討を行った。候補の一つであるOlfm4は小腸において陰窩全体に限局して幅広く発現しており、小腸上皮の幹細胞であるLgr5陽性細胞も含まれていることが報告されている。我々のISHにおいても、Olfm4は乳頭部内外の胆管において胆管周囲付属腺に限局して強く広く発現していた。乳頭部内胆管においてはAxin2の発現パターンと同様に、平滑筋層に隣接する細胞に発現していたが、胆管周囲を取り囲む平滑筋層が存在しない肝外胆管では、Axin2の発現パターンとは明確に異なり、Olfm4は胆管周囲付属腺全体に発現していた。このことからOlfm4は胆管周囲付属腺を標識できる細胞マーカーとして考えられ、長らく存在を認めながらもその役割が不明であった胆管周囲付属腺の役割を明らかにするためにOlfm4のプロモーター下にCreERT2を組み込んだデザインのトランスジェニックマウス、ノックインマウスの作成に着手した。

The cytological analysis showed that there was an Axin2 cell at the bottom of the peribiliary gland of the duodenal breast, and the epithelial cells of the bile duct and the origin of the duodenal breast cancer were detected at the same time. There are smooth muscle cells (Rspondin3 secretion) in the periphery of the breast gland, and Wnt activation in the breast bile duct gland around the breast gland. The possibility of the formation of Wnt activation indicates that the breast gland is instigated. Outside the breast, the bile duct, the bile duct epithelium, the bile duct epithelium and the bile duct epithelium. Cell line analysis showed that long-term cycles were performed in 1 year, the extrahepatic bile duct epithelium was proliferated by Axin2, the periphery of the breast bile duct was classified as glandular Axin2 sex cell, the bile duct epithelium of the whole bile duct was constant, and the balance of bile duct epithelium was not known. When the bile duct epithelial cells are damaged, the regeneration mechanism shall know that the bile duct epithelial cells are damaged, and the periphery of the bile duct is a special cell cycle of the bile ducts. As soon as you wait for the first time, you will need to know that all the members of the Bureau are limited to the size of the Olfm4, and that the epithelium, the cells, the Lgr5 cells, the cells. We need to know that the periphery of the bile duct is restricted to the glandular area inside and outside the breast of the Olfm4, and that there are signs of pain in the breast. In the breast, the bile ducts in the biliary tract show the same signs, the smooth tendons are connected to the cells, the smooth tendons are removed around the bile ducts, the extrahepatic bile ducts are present, the Axin2 is clear, and all the glands around the bile ducts of the Olfm4 are present. The Olfm4 of the bile duct is related to the status of the glandular label. it is recognized that there is a problem that the biliary tract is not known to be cut in the service, and that the bile duct around the bile duct is not excised. The CreERT2 system is divided into two parts: the control group, the control group and the control group.

项目成果

消化器・肝臓内科 胆道上皮幹細胞と乳頭部腫瘍

胃肠病学/肝病学 胆道上皮干细胞和乳头状肿瘤

• 发表时间: 2022
• 作者: 青柳東代;村松正道;脇田隆字;相崎英樹;中川 勇人
• 通讯作者: 中川 勇人

AXIN2+ PERIBILIARY GLAND CELLS IN PERIAMPULLARY REGION SERVE AS BILIARY EPITHELIAL STEM CELLS AND GIVE RISE TO AMPULLARY CARCINOMA.

壶腹周围区域的 AXIN2 胆管周围腺细胞充当胆道上皮干细胞并引起壶腹癌。

• 发表时间: 2021
• 作者: Hayata Y;Nakagawa H;Koike K.
• 通讯作者: Koike K.