線維芽細胞cGMP-RGS2 axisに注目した心不全リモデリング機序の解明

聚焦成纤维细胞cGMP-RGS2轴阐明心力衰竭重塑机制

• 批准号: 21K08048
• 负责人: 瀧本 英樹
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08048/
• 关键词: 左室拡大; RGS2; cGMP-PKGシグナル; 心不全; サイクリックGMP; 線維芽細胞

心筋細胞特異的RGS2欠損マウス(CM-cKO)に対して圧負荷(PO)を加えることでHFrEFモデルを作成し、さらにそれに対してsGC刺激薬を投与することでNP-cGMP-PKGシグナルを活性化し、それらのモデルに対して圧容量曲線解析を用いた表現系解析を行った。CM-cKOマウスに対して圧負荷を加えると著明な心肥大および左室拡大を認め、同時に心機能の低下も伴っていた。しかしながらPO群に対してsGC刺激薬(治療群)を加えたところ、心機能の改善は得られなかったが、左室サイズの著明な改善を認めた。組織学的解析では心筋細胞の肥大はsGC刺激薬投与で変化が認められなかった。心機能が心筋細胞RGS2の強く関連し、左室拡大が非心筋細胞RGS2と関連していることが想定された。分子生物学的解析では左室が縮小した治療群で繊維化関連mRNAの発現が低下していることが確認された。さらに詳細なメカニズム解析を行う為に、PO群および治療群の心臓より心筋細胞、非心筋細胞を単離しRNAseqを行った。RNAseqの結果、非心筋細胞治療群で繊維化関連遺伝子群が低下していた。非心筋細胞、特に線維芽細胞RGS2が心臓拡大と関連していることが予測され、線維芽細胞特異的RGS2欠損マウス(Col-cKO)を作成した。Col-cKOではPOに対してs GC刺激薬による治療を行なっても左室拡大は縮小されなかった。

Cardiac muscle cell-specific RGS2 deficiency (CM-cKO) is associated with the increase in pressure load (PO), and the expression system analysis is performed for the activation and activation of NP-cGMP-PKG in response to GC stimulation. CM-CKO is a combination of cardiac hypertrophy and left ventricular dysfunction. The improvement of cardiac function and the improvement of left ventricular function are recognized. Histological analysis of cardiac muscle cell hypertrophy and sGC stimulation It is conceivable that cardiac function is strongly related to RGS2 in cardiac muscle cells, and left ventricular enlargement is related to RGS2 in non-cardiac muscle cells. Molecular biology analysis confirms that the expression of dimensional-related mRNA in the left ventricle is reduced. For example, the PO group and the treatment group are isolated from the cardiac muscle cells and non-cardiac muscle cells. The results of RNAseq, non-cardiac cell therapy, and related gene subgroups are low. Non-cardiac muscle cells, especially line-derived cell RGS2, are closely related to cardiac muscle cells, and line-derived cell-specific RGS2 deficiency (Col-cKO) is detected. Col-cKO is the best way to stimulate the left ventricle.