線維芽細胞cGMP-RGS2 axisに注目した心不全リモデリング機序の解明

点击翻译按钮获取中文摘要

心筋細胞特異的RGS2欠損マウス(CM-cKO)に対して圧負荷(PO)を加えることでHFrEFモデルを作成し、さらにそれに対してsGC刺激薬を投与することでNP-cGMP-PKGシグナルを活性化し、それらのモデルに対して圧容量曲線解析を用いた表現系解析を行った。CM-cKOマウスに対して圧負荷を加えると著明な心肥大および左室拡大を認め、同時に心機能の低下も伴っていた。しかしながらPO群に対してsGC刺激薬(治療群)を加えたところ、心機能の改善は得られなかったが、左室サイズの著明な改善を認めた。組織学的解析では心筋細胞の肥大はsGC刺激薬投与で変化が認められなかった。心機能が心筋細胞RGS2の強く関連し、左室拡大が非心筋細胞RGS2と関連していることが想定された。分子生物学的解析では左室が縮小した治療群で繊維化関連mRNAの発現が低下していることが確認された。さらに詳細なメカニズム解析を行う為に、PO群および治療群の心臓より心筋細胞、非心筋細胞を単離しRNAseqを行った。RNAseqの結果、非心筋細胞治療群で繊維化関連遺伝子群が低下していた。非心筋細胞、特に線維芽細胞RGS2が心臓拡大と関連していることが予測され、線維芽細胞特異的RGS2欠損マウス(Col-cKO)を作成した。Col-cKOではPOに対してs GC刺激薬による治療を行なっても左室拡大は縮小されなかった。