Research for new heart failure treatment targets by elucidating the pathogenic mechanism of Takotsubo syndrome

超高齢社会を迎える我が国において、全ての心疾患の終末的病態である心不全患者数は増加の一途にあり、心不全の病態評価や予後予測とともにより効果的な治療法を探索することが喫緊の課題となっている。心不全患者では交感神経活性が亢進しており、カテコラミン濃度が高い患者ほど予後不良であるため交感神経活性が予後規定因子とされる。すなわち交感神経系シグナルの調整が新たな心不全マネージメント法となり得る。交感神経活性が強く関与する疾患として、急性心不全で発症するたこつぼ症候群(TTS)がある。TTSは一過性の心収縮能低下を特徴とする疾患群で、閉経後の高齢女性に好発し、身体的・精神的ストレスを背景として急性冠症候群に類似した症状で突然発症する。その機序については多枝冠動脈攣縮説、急性冠微小循環障害説、急性カテコラミン毒性説などが考えられている。このうちカテコラミン毒性による心臓交感神経系障害およびそれに引き続く心筋収縮不全は、最も有力な発症機序と考えられているが、実際の症例においてこれら交感神経系の障害・関与を直接証明した研究はなく、病因論も確立されていなかった。我々はTTS発症急性期の心筋生検組織を用いて、交感神経系シグナル制御因子であるGRK2やβアレスチン２の発現がTTS患者心筋で亢進するとともに、これら分子が細胞膜に移行し、β受容体の脱感作を起こしている可能性を示唆する所見を観察し発表した(Scientific Report 8:12731, 2018)。本研究ではこれらの知見に基づき、TTSモデルマウスを作製し、それを用いてTTS発症機序をより詳細に解析する。また薬剤による交感神経系シグナルの調整機構も検討を行う。最終的にはTTSのみならず、心不全全般の治療にも応用可能な病態に即した心不全マネージメント法を検討する。

超高齢社会を迎える我が国において、全ての心疾患の終末的病態である心不全患者数は増加の一途にあり、心不全の病態評価や予後予測とともにより効果的な治療法を探索することが喫緊の課題となっている。心不全患者では交感神経活性が亢進しており、カテコラミン濃度が高い患者ほど予後不良であるため交感神経活性が予後規定因子とされる。すなわち交感神経系シグナルの調整が新たな心不全マネージメント法となり得る。交感神経活性が強く関与する疾患として、急性心不全で発症するたこつぼ症候群(TTS)がある。TTSは一過性の心収縮能低下を特徴とする疾患群で、閉経後の高齢女性に好発し、身体的・精神的ストレスを背景として急性冠症候群に類似した症状で突然発症する。その機序については多枝冠動脈攣縮説、急性冠微小循環障害説、急性カテコラミン毒性説などが考えられている。このうちカテコラミン毒性による心臓交感神経系障害およびそれに引き続く心筋収縮不全は、最も有力な発症機序と考えられているが、実際の症例においてこれら交感神経系の障害・関与を直接証明した研究はなく、病因論も確立されていなかった。我々はTTS発症急性期の心筋生検組織を用いて、交感神経系シグナル制御因子であるGRK2やβアレスチン２の発現がTTS患者心筋で亢進するとともに、これら分子が細胞膜に移行し、β受容体の脱感作を起こしている可能性を示唆する所見を観察し発表した(Scientific Report 8:12731, 2018)。本研究ではこれらの知見に基づき、TTSモデルマウスを作製し、それを用いてTTS発症機序をより詳細に解析する。また薬剤による交感神経系シグナルの調整機構も検討を行う。最終的にはTTSのみならず、心不全全般の治療にも応用可能な病態に即した心不全マネージメント法を検討する。