Steroid resistance in cytokine and matricellular protein production of human airway smooth muscle cells

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正常ヒト気管支平滑筋細胞（BSMC)を用いてtransforming growth factor-beta 1(TGF-b)、プロトン、金属（コバルト Co、ニッケル Ni）刺激によるconnective tissue growth factor (CTGF)産生を検討した。また、CTGF産生に対するグルココルチコイド（dexamethasone: DEX)、重症喘息治療標的のTSLP, IL-4, IL-13 の 影響についても検討した。細胞外pH7.4 においてTGF-b (1 ng/mL)、Co(0.3 mM)、Ni(0,3 mM)はBSMCの十分量のCTGF産生を誘導した。プロトン刺激（細胞外pH 6.3）とTGF-b 刺激の同時刺激、金属（Co またはNi)とTGF-b の同時刺激によってCTGF産生は相加的～相乗的に増加したが、プロトン刺激と金属刺激には相加作用はなく、むしろ拮抗的に作用した。DEXはCTGF産生を増加させ、逆にIL-13/IL-4 はCTGF産生を減少させた。Gq 阻害薬YM-254890はプロトン刺激、金属刺激によるCTGF 産生を抑制したが、TGF-b 刺激には影響しなかった。一方、プロトンとTGF-b の同時刺激によるCTGF産生はYM-254890 によって強力に抑制されたが、金属（Co またはNi) とTGF-b の同時刺激によるCTGF 産生ではYM-254890 による抑制はみられなかった。プロトン、Co、Ni はいずれもプロトン感知性受容体OGR1/GPR68 のリガンドとして作用し、BSMC においてCTGFのほか、IL-6、IL-8 産生を誘導するが、TGF-b と同時に刺激した場合にプロトンとCo、Ni の作用においてGq 阻害作用の乖離が観察されたことより、金属刺激ではOGR１を介さない別の作用機序の存在が示唆される。