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腫瘍微小環境の低酸素曝露上皮間葉転換におけるアシドーシスの役割とその制御

酸中毒及其在肿瘤微环境缺氧上皮间质转化中的作用及其调节

基本信息

批准号：
21K08189
负责人：
青柴和徹
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Tokyo Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08189/
关键词：
肺癌低酸素アシドーシス E-カドヘリン上皮間葉転換乳酸

项目摘要

本研究ではアシドーシスが肺癌細胞の悪性度に与える影響を明らかにするために、低酸素曝露による上皮間葉転換 (Epithelial mesenchymal transition: EMT)を介した肺癌細胞の浸潤および転移能力に対するアシドーシスの役割を検討した。これまでの研究から1%02の低酸素曝露による解糖系亢進により生じるアシドーシス (~pH 6.8) を中性（pH 7.6)に維持すると肺癌細胞（A549細胞）の低酸素性EMTがほぼ完全に抑制されることが見出された。さらに低酸素曝露時にはE-カドヘリンの減少を伴ってEMTが生じていたが、低酸素によるE-カドヘリンの減少はアシドーシスの中和により抑制された。その機序として低酸素環境下のアシドーシスではE-カドヘリンmRNAの減少以外に、E-カドヘリン蛋白の分解が促進されることが見出された。さらにその機序について研究したところ、低酸素環境下アシドーシスではE-カドヘリン蛋白のユビキチン化が亢進していることが明らかになった。しかしながらプロテアソーム阻害薬であるMG132の存在下においてもE-カドヘリンの分解が抑制されなかったことからプロテアソーム系ではなく、ライソゾーム系による分解処理を介している可能性が考えられた。さらに本研究の副次的な結果として、低酸素曝露下においてはマイトファジーによるミトコンドリアの分解が亢進し、ライソゾーム機能を抑制するアジスロマイシンを投与すると低酸素曝露下の癌細胞のマイトファジーが抑制され、アポトーシスにより死滅することも明らかになった。

In this study, lung cancer cells were exposed to low acid levels, epithelium, epithelium, (Epithelial mesenchymal transition: EMT), and lung cancer cells were immersed. The ability of migration was measured. Low acid exposure (1% 02), low acid exposure, low acid exposure, low When exposed to low-acid, low-acid, low-acid exposure, low-acid exposure, low-acid exposure In the environment of low acid content, the concentration of mRNA in low acid environment is much higher than that in the environment of low acid. In the environment of low acid and low acid content, there is an increase in the concentration of protein in the environment of low acid content. In the presence of the MG132, there is a possibility that the possibility of decomposition will be examined. In the second part of this study, the results of this study were as follows: the results of this study, low acid exposure, low acid exposure.