腫瘍微小環境の低酸素曝露上皮間葉転換におけるアシドーシスの役割とその制御

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本研究ではアシドーシスが肺癌細胞の悪性度に与える影響を明らかにするために、低酸素曝露による上皮間葉転換 (Epithelial mesenchymal transition: EMT)を介した肺癌細胞の浸潤および転移能力に対するアシドーシスの役割を検討した。これまでの研究から1%02の低酸素曝露による解糖系亢進により生じるアシドーシス (~pH 6.8) を中性（pH 7.6)に維持すると肺癌細胞（A549細胞）の低酸素性EMTがほぼ完全に抑制されることが見出された。さらに低酸素曝露時にはE-カドヘリンの減少を伴ってEMTが生じていたが、低酸素によるE-カドヘリンの減少はアシドーシスの中和により抑制された。その機序として低酸素環境下のアシドーシスではE-カドヘリンmRNAの減少以外に、E-カドヘリン蛋白の分解が促進されることが見出された。さらにその機序について研究したところ、低酸素環境下アシドーシスではE-カドヘリン蛋白のユビキチン化が亢進していることが明らかになった。しかしながらプロテアソーム阻害薬であるMG132の存在下においてもE-カドヘリンの分解が抑制されなかったことからプロテアソーム系ではなく、ライソゾーム系による分解処理を介している可能性が考えられた。さらに本研究の副次的な結果として、低酸素曝露下においてはマイトファジーによるミトコンドリアの分解が亢進し、ライソゾーム機能を抑制するアジスロマイシンを投与すると低酸素曝露下の癌細胞のマイトファジーが抑制され、アポトーシスにより死滅することも明らかになった。