長鎖非コードRNAによるmiRNA制御を介した放射線誘発線維症の解明と臨床的応用

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肺線維症は、肺の間質が硬質化することにより呼吸機能が低下する進行性の疾患である。放射線治療において高線量および複数回の放射線曝露の結果、副作用として放射線によって誘導される線維化(RIF)の発生が懸念されている。RIF発生メカニズムについて、主要な結合組織構成因子であるコラーゲンが重要な役割を担うと考えられている。我々はこれまでに、サイトカインTGF-βの異常な活性化によりコラーゲンの発現が促進されること、そして、コラーゲン産生を促進する結合組織成長因子(CTGF)がRIFプロセスに関与することを報告した。さらに、非コードRNA(ncRNA)であるmicroRNA(miRNA)が転写後のコラーゲン発現を調節し、線維化を抑制的に作用することを明らかにした。そこで本研究では、競合的にmiRNAの機能を阻害する長鎖非コードRNA(lncRNA)に着目し、RIFプロセスに関連して転写後のコラーゲン発現調節におけるlncRNAの作用機序を明らかにすることを研究目的とする。前年度、マウス肺線維芽細胞を用いたlncRNAアレイ解析により放射線により発現が変動するlncRNAを網羅的に調べた。本年度は、コラーゲンの発現を調整するとの報告があり、lncRNAアレイの結果で放射線により発現低下したH19の機能的役割について調べた。まず、1) H19の阻害実験を行った結果、H19が放射線によるコラーゲンの発現増加を調節することが分かった。さらに、2) H19の競合的内因性RNA(ceRNA)について調べた結果、in silico解析によりmiR-196の関与が予想された。次年度以降については、ルシフェラーゼアッセイ等により、RIFプロセスにおけるH19とmiR-196間の相互作用について調べる予定でいる。