RANKLが引き起こす細菌性肺炎の重症化機構の解明と治療への応用

RANKL所致细菌性肺炎加重机制的阐明及其在治疗中的应用

• 批准号: 21K08207
• 负责人: 長谷川 喜弘
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Sapporo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08207/
• 关键词: RANKL; 破骨細胞; 肺胞マクロファージ; 肺炎; ARDS

肺炎の治療においては、適切な抗菌薬に加え、過剰な炎症を制御し急性呼吸急迫症候群 (ARDS) への移行を防ぐ補助療法が重要であるが、確立されたものはない。破骨細胞は骨吸収を担う多核巨細胞であり、破骨細胞分化誘導因子（RANKL）によって単球・マクロファージ系前駆細胞から分化する。申請者は最近、珪肺モデルマウスの肺内でRANKLが産生され、結果として破骨細胞様の多核巨細胞 (肺破骨細胞とする) が誘導されることを発見した。また、抗RANKL抗体を珪肺モデルマウスに投与すると、肺破骨細胞への分化を阻害されるだけでなく、急性炎症が抑制された。本研究では、「RANKLが単球・マクロファージ系前駆細胞を肺胞マクロファージではなく、肺破骨細胞へ分化誘導することで、肺炎を重症化させている」という仮説のもと、RANKLの阻害により肺胞マクロファージへの分化を促し、病原体のクリアランス向上や抗炎症につなげるという新しい肺炎治療を提唱することを目指す。これまでに予備実験として作製した肺ヒストプラズマ症モデルマウスの肺内において、破骨細胞分化誘導因子（RANKL）の発現が増加していることを明らかにした。さらにその結果として、破骨細胞様の多核巨細胞が肺胞腔内に出現することを確認した。

Pneumonia の treatment に お い て は, appropriate antibacterial 薬 な に plus え, turning な inflammation を suppression し acute respiratory syndrome (ARDS) urgency へ の transitional を ぐ subsidies prevention therapy が important で あ る が, establish さ れ た も の は な い. Osteoclast は bone absorption 収 を giant cells carry う で あ り, inducing osteoclast differentiation factor (RANKL) に よ っ て 単 ball, マ ク ロ フ ァ ー ジ department before 駆 cells か ら differentiation す る. Applicants は recently, stating pulmonary モ デ ル マ ウ ス の lungs で RANKL が produce さ れ, results と し て osteoclast others の multinucleated giant cells (lung osteoclast と す る) induced さ が れ る こ と を 発 see し た. ま た, RANKL antibody を stating lung モ デ ル マ ウ ス に cast with す る と, lung osteoclast へ の differentiation を resistance against さ れ る だ け で な く, acute inflammation が suppression さ れ た. , this study で は "RANKL が 単 ball, マ ク ロ フ ァ ー ジ department before を 駆 cell lung cell マ ク ロ フ ァ ー ジ で は な く へ, lung osteoclast differentiation inducing す る こ と で, pneumonia を intensive turn さ せ て い る" と い う 仮 said の も と, RANKL の resistance against に よ り lung cell マ ク ロ フ ァ ー ジ へ を promote し の differentiation, pathogen の ク リ ア ラ ン ス upwards Youdaoplaceholder0 anti-inflammatory に なげると なげると う う new <s:1> pneumonia treatment を singing する とを とを pointing す. こ れ ま で に reserve be 験 と し て cropping し た lung ヒ ス ト プ ラ ズ マ disease モ デ ル マ ウ ス の lungs に お い て, inducing osteoclast differentiation factor (RANKL) の 発 now が raised し て い る こ と を Ming ら か に し た. Youdaoplaceholder0 <s:1> results と て て, osteoclast-like <s:1> multinucleated giant cells が in the pulmonary lumen に する とを とを とを confirm た た.

项目成果

RANKL-dependent pulmonary fibrosis in the silicosis model mouse

矽肺模型小鼠中 RANKL 依赖性肺纤维化

• 发表时间: 2021
• 作者: Yoshihiro Hasegawa;Yasuaki Uehara;Yusuke Tanaka;Lori B. Pitstick;Huixing Wu;Elizabeth J. Kopras;Francis X. McCormack
• 通讯作者: Francis X. McCormack

ヒトErbB2(HER2)の部位特的糖鎖構造解析

人 ErbB2 (HER2) 的位点特异性聚糖结构分析

• 发表时间: 2022
• 作者: 藤谷 直樹;上原 康昭;長谷川 喜弘;橋本 宇吉郎;有木 茂;高橋 素子
• 通讯作者: 高橋 素子

Upregulation of circulating RANKL induces osteoporosis in the silicosis model mouse

循环 RANKL 上调诱导矽肺模型小鼠骨质疏松

• 发表时间: 2021
• 作者: Yoshihiro Hasegawa;Yusuke Tanaka;Ciara M. Shaver;Kevin K. Brown;Charles Perkins;Lori B. Pitstick;Christopher G. McKnight;Huixing Wu;Elizabeth J. Kopras;Francis X. McCormack
• 通讯作者: Francis X. McCormack

ヒトRANKの糖鎖による機能制御メカニズムの解析

糖链对人类RANK的功能控制机制分析

• 发表时间: 2022
• 作者: 上原 康昭;藤谷 直樹;長谷川 喜弘;有木 茂;橋本 宇吉郎;岡本 弘美;高橋 素子
• 通讯作者: 高橋 素子

Insights into pulmonary phosphate homeostasis and osteoclastogenesis emerge from the study of pulmonary alveolar microlithiasis.

• DOI: 10.1038/s41467-023-36810-8
• 发表时间: 2023-03-02
• 期刊: NATURE COMMUNICATIONS
• 影响因子: 16.6
• 作者: Uehara, Yasuaki;Tanaka, Yusuke;Zhao, Shuyang;Nikolaidis, Nikolaos M.;Pitstick, Lori B.;Wu, Huixing;Yu, Jane J.;Zhang, Erik;Hasegawa, Yoshihiro;Noel, John G.;Gardner, Jason C.;Kopras, Elizabeth J.;Haffey, Wendy D.;Greis, Kenneth D.;Guo, Jinbang;Woods, Jason C.;Wikenheiser-Brokamp, Kathryn A.;Kyle, Jennifer E.;Ansong, Charles;Teitelbaum, Steven L.;Inoue, Yoshikazu;Altinisik, Goksel;Xu, Yan;McCormack, Francis X.
• 通讯作者: McCormack, Francis X.