Development of novel therapy for diabetic nephropathy using lipid metabolism

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糖尿病性腎症に対しては血圧と血糖のコントロールのみの治療では不十分であり病態解明や有効な治療法の開発が急務である。一方で糖尿病腎症の進展抑制における脂質管理についてはこれまであまり解明されていなかった。糖尿病や肥満においては全身臓器の細胞内に脂肪が蓄積し、いわゆる‘脂肪毒性’を引き起こす。糖尿病性腎症においても腎臓の構成細胞（内皮細胞、糸球体足細胞、近位尿細管）の脂肪蓄積が脂肪毒性を引き起こすことが知られている。申請者は最近心血管疾患に‘罹患しにくい’糖尿病患者の血管平滑筋においてArrylacetamide Deacetylase（AADAC）という小胞体リパーゼが発現上昇していることを明らかにしたため、本研究では腎臓におけるAADACの脂質毒性抑制作用による糖尿病性腎症の改善効果やその他の脂質関連因子の検討を行なっている。本年度はAadacの強制発現およびノックアウトマウスを完成し、全身フェノタイプの解析を始めている。現時点では負荷を加えなければ正常に発育し、血中脂質や血糖値も正常マウスと大きな違いは認めていないが、高脂肪食負荷を行うとAadacノックアウトマウスでインスリン反応性が異なる可能性を認めている。腎臓はネフロンを構成する糸球体足細胞や尿細管細胞、内皮細胞、間質細胞など様々な細胞種で構成されるため、それぞれの細胞種における解析を行う必要がある。本年度は糖尿病性腎症に罹患している患者と罹患していない患者のiPS細胞より分化誘導した内皮細胞を比較し、アポトーシス、炎症反応、活性酸素に関わる遺伝子群が上昇を確認している。