腎臓障害をきたすNAD合成系異常における エピジェネティクスの役割解明

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申請者は、培養ヒト尿細管上皮細胞で、低酸素モデルである低酸素分圧下および低酸素状態誘導物質CoCl2存在下で、NAD合成酵素の発現を解析した。HDAC阻害薬が、低酸素によるNAD合成酵素とNAD生合成系酵素発現の減少を回復させることを見出した。糖尿病による腎障害に対してNAD合成はどのように変更するかを調べるため、ヒト尿細管上皮細胞でグルコースを使いNAD合成を測った。その結果、NAD合成はなサルベージ経路に加えて、Preiss-Handler経路も腎臓細胞で活性であることを発見した。遺伝子操作と化学阻害剤を使用して、ヒストンのメチル化の増加や減少がこれらのNAD 合成経路に関わることが示唆された。また、糖尿病による腎障害の進展へのエピジェネティクス機構の関与を調べるために、癌細胞株を使用して、BETタンパク質とアセチル化されたヒストンがこの現象にかかわれていることを観察した。現在、Preiss-Handler経路よるNAD合成に関する特定ヒストンのメチルの分子を明らかにするために研究を進めている。一方、糖尿病性腎症はCKDの主な原因である。糖尿病性腎症モデルである高ブドウ糖濃度誘発ではヒストンのメチル化により、NAD合成酵素の減少も見出したが、その分子機構はまだ完全には解明されていなかった。本年度は、この所見をさらに発展させるためにマウスにグルコース飲料を摂取させた結果、予想通り、体重は有意に増加し代謝異常も現れた。そして、グルコースがアポトーシス経路を弱めることを発見した。これらのサンプルにおける腎機能、NAD合成酵素の変化と遺伝子発現の調節不全の程度を調査するために追加の実験を進めている。現在、このグルコースとNAD合成酵素やアポトーシスの経路が糖尿病による腎機能異常に関連するかどうかについて研究を進めている。