新規エピゲノム修飾薬のB細胞リンパ腫に対する奏効予測モデルの確立とその治療応用

EZH2阻害薬は再発難治性濾胞性リンパ腫に用いられる新規のエピゲノム修飾薬であり、EZH2の高発現によって抑制されている様々な標的遺伝子の発現を回復させる作用を持つ。本研究ではEZH2阻害薬の未知の作用機序を解明し、本薬剤の新たな治療対象および最適な使用法を見出すことを目指している。これまでの研究の中で、EZH2阻害薬はB細胞と周囲の免疫微小環境の関係性を変化させる作用を持つことが示唆されたことから、複数のB細胞リンパ腫において、EZH2阻害薬によって生じる遺伝子発現変化をmRNAシークエンスを用いて網羅的に解析した。EZH2阻害薬により発現が有意に上昇する遺伝子群の中で、免疫修飾作用を持つ特定の分子の発現を上昇させることに着目し、細胞の共培養の実験やサイトカイン産生実験などにより、その分子の発現が上昇する意義を調べた。その分子はT細胞やNK細胞を動員し、活性化を促す作用があることを見出している。これまでの研究により、EZH2がB細胞リンパ腫の遺伝子発現を大幅に改変し、周囲の免疫細胞との関係性を変化させることが明らかになっている。さらに、ホジキンリンパ腫における腫瘍細胞であるHodgkin/Reed-Sternberg(H/RS)細胞は、多くの場合B細胞に起源を持つことが知られているが、B細胞とは全く遺伝子発現パターンが異なり、免疫細胞の豊富な腫瘍微小環境を持つ。我々は、B細胞リンパ腫におけるEZH2阻害薬処理により誘導される遺伝子群と、H/RS細胞で高発現が報告されている遺伝子群に有意な相関がみられることをGene set enrichment analysis (GSEA)で見出しており、それぞれのエピゲノム修飾のメカニズムを明らかにする実験に現在取り組んでいる。

EZH2阻害薬は再発難治性濾胞性リンパ腫に用いられる新規のエピゲノム修飾薬であり、EZH2の高発現によって抑制されている様々な標的遺伝子の発現を回復させる作用を持つ。本研究ではEZH2阻害薬の未知の作用機序を解明し、本薬剤の新たな治療対象および最適な使用法を見出すことを目指している。これまでの研究の中で、EZH2阻害薬はB細胞と周囲の免疫微小環境の関係性を変化させる作用を持つことが示唆されたことから、複数のB細胞リンパ腫において、EZH2阻害薬によって生じる遺伝子発現変化をmRNAシークエンスを用いて網羅的に解析した。EZH2阻害薬により発現が有意に上昇する遺伝子群の中で、免疫修飾作用を持つ特定の分子の発現を上昇させることに着目し、細胞の共培養の実験やサイトカイン産生実験などにより、その分子の発現が上昇する意義を調べた。その分子はT細胞やNK細胞を動員し、活性化を促す作用があることを見出している。これまでの研究により、EZH2がB細胞リンパ腫の遺伝子発現を大幅に改変し、周囲の免疫細胞との関係性を変化させることが明らかになっている。さらに、ホジキンリンパ腫における腫瘍細胞であるHodgkin/Reed-Sternberg(H/RS)細胞は、多くの場合B細胞に起源を持つことが知られているが、B細胞とは全く遺伝子発現パターンが異なり、免疫細胞の豊富な腫瘍微小環境を持つ。我々は、B細胞リンパ腫におけるEZH2阻害薬処理により誘導される遺伝子群と、H/RS細胞で高発現が報告されている遺伝子群に有意な相関がみられることをGene set enrichment analysis (GSEA)で見出しており、それぞれのエピゲノム修飾のメカニズムを明らかにする実験に現在取り組んでいる。