造血幹細胞の発生起源となる前駆細胞の同定およびその分化制御シグナルの解明

本研究では、造血幹細胞の正常な発生過程を詳細に解明し、それをES細胞を用いて再現することで、造血幹細胞の試験管内分化誘導法の構築を目指している。造血幹細胞は胎生期において、中胚葉→造血性内皮細胞（HEC）→プレ造血幹細胞（pre-HSC-I/II）→造血幹細胞というプロセスを経て発生する。これまで、造血幹細胞の試験管内分化誘導が成功していない要因として、中胚葉からpre-HSC-Iへの詳細な分化過程が不明のため、ES細胞からの誘導条件を決定できない点が挙げられる。特に、HECとpre-HSC-Iは既存の膜表面抗原に基づいた定義で特異的な細胞を単離できておらず、その分化制御機構も不明であった。そこで、本研究では造血幹細胞へと分化できる特異的なHECとpre-HSC-Iを同定できる新規マーカー分子の探索とその分化制御シグナルの同定を目指した。今年度は、pre-HSC-Iから造血幹細胞への分化誘導に重要な2因子が、実際にマウス胎仔の造血幹細胞の発生環境において産生されていることを明らかにし、我々が構築したpre-HSC-Iから造血幹細胞への誘導条件が生体内の発生過程を再現できている可能性を示せた。また、前年度にHECを含む血管内皮細胞から造血幹細胞への分化誘導に成功していたが、その分子メカニズムとしてNotchシグナルの関与を明らかにした。さらに、HECの新規マーカーとなり得る候補分子を2つ同定しており、現在、これらの候補分子が実際に新規マーカーであるか検討している。

本研究では、造血幹細胞の正常な発生過程を詳細に解明し、それをES細胞を用いて再現することで、造血幹細胞の試験管内分化誘導法の構築を目指している。造血幹細胞は胎生期において、中胚葉→造血性内皮細胞（HEC）→プレ造血幹細胞（pre-HSC-I/II）→造血幹細胞というプロセスを経て発生する。これまで、造血幹細胞の試験管内分化誘導が成功していない要因として、中胚葉からpre-HSC-Iへの詳細な分化過程が不明のため、ES細胞からの誘導条件を決定できない点が挙げられる。特に、HECとpre-HSC-Iは既存の膜表面抗原に基づいた定義で特異的な細胞を単離できておらず、その分化制御機構も不明であった。そこで、本研究では造血幹細胞へと分化できる特異的なHECとpre-HSC-Iを同定できる新規マーカー分子の探索とその分化制御シグナルの同定を目指した。今年度は、pre-HSC-Iから造血幹細胞への分化誘導に重要な2因子が、実際にマウス胎仔の造血幹細胞の発生環境において産生されていることを明らかにし、我々が構築したpre-HSC-Iから造血幹細胞への誘導条件が生体内の発生過程を再現できている可能性を示せた。また、前年度にHECを含む血管内皮細胞から造血幹細胞への分化誘導に成功していたが、その分子メカニズムとしてNotchシグナルの関与を明らかにした。さらに、HECの新規マーカーとなり得る候補分子を2つ同定しており、現在、これらの候補分子が実際に新規マーカーであるか検討している。