骨髄増殖性腫瘍を引き起こす受容体成熟機構の解明

フィラデルフィア染色体陰性の骨髄増殖性腫瘍(MPNs) は、造血幹細胞に後天的な遺伝子変異が生じ、血球の異常増加や骨髄の線維化を呈する造血器腫瘍である。MPN患者はQOLの著しい低下を招く脳梗塞や心筋梗塞の発症リスクが高く、時に急性白血病へと病型移行する。治療関連死のリスクを伴う造血幹細胞移植以外には根本的な治療法が無い上に、高齢の発症者が多いことなどから移植適応症例はごく僅かであり、発症メカニズムの解明による有効な治療戦略の確立が求められている。研究代表者らはこれまでに、MPN患者の一部に共通して見出されるCalreticulin (CALR)変異遺伝子産物(変異型CALR)が、細胞内分泌経路でトロンボポエチン受容体に結合すること、細胞表面でトロンボポエチン受容体のMPLを活性化し、サイトカイン非依存性の細胞増殖を引き起こすことを明らかにしている。本年度は、変異型CALRが細胞表面のMPLを活性化するメカニズムを解明するために、組換えタンパク質として精製した変異型CALRを、MPLを発現させたBa/F3細胞に作用させた際に生じるMPLの活性化について解析を行った。その結果、研究代表者が見出した特定の条件において、Ba/F3細胞は変異型CALRの濃度依存的に増殖した。また、この条件では変異型CALRの添加によってMPL下流シグナル分子が活性化していた。これらのことから、変異型CALRは細胞外からMPLを活性化することが示された。

フィラデルフィア染色体陰性の骨髄増殖性腫瘍(MPNs) は、造血幹細胞に後天的な遺伝子変異が生じ、血球の異常増加や骨髄の線維化を呈する造血器腫瘍である。MPN患者はQOLの著しい低下を招く脳梗塞や心筋梗塞の発症リスクが高く、時に急性白血病へと病型移行する。治療関連死のリスクを伴う造血幹細胞移植以外には根本的な治療法が無い上に、高齢の発症者が多いことなどから移植適応症例はごく僅かであり、発症メカニズムの解明による有効な治療戦略の確立が求められている。研究代表者らはこれまでに、MPN患者の一部に共通して見出されるCalreticulin (CALR)変異遺伝子産物(変異型CALR)が、細胞内分泌経路でトロンボポエチン受容体に結合すること、細胞表面でトロンボポエチン受容体のMPLを活性化し、サイトカイン非依存性の細胞増殖を引き起こすことを明らかにしている。本年度は、変異型CALRが細胞表面のMPLを活性化するメカニズムを解明するために、組換えタンパク質として精製した変異型CALRを、MPLを発現させたBa/F3細胞に作用させた際に生じるMPLの活性化について解析を行った。その結果、研究代表者が見出した特定の条件において、Ba/F3細胞は変異型CALRの濃度依存的に増殖した。また、この条件では変異型CALRの添加によってMPL下流シグナル分子が活性化していた。これらのことから、変異型CALRは細胞外からMPLを活性化することが示された。