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Targeting lysine acetyltransferase TIP60 in hematological malignancies

靶向赖氨酸乙酰转移酶 TIP60 在血液恶性肿瘤中的作用

基本信息

批准号：
21K08418
负责人：
沼田晃彦
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

a)白血病細胞でのMYCとTIP60の局在をChIPシーケンスにより明らかになった。正常マウス造血細胞と同様に、TIP60とMYCの共在を確かめることができたが、正常造血細胞との違いも明らかになった。TIP60が白血病を誘発するヒストン修飾酵素(MLL-AF9, MLL-AF4)との共在も明らかなり、正常造血では重要であるMYC-TIP60以外にも、MLLの共因子としてのTIP60の役割も示唆された。現在、ヒト白血病細胞株を用いて、MLL融合タンパクとTIP60が結合するか、免疫沈降法を用いて検証を行なっている。b) TIP60欠損誘導による、白血病治療効果を、マウスモデルを用いて検証した。a)でTIP60のある特定の白血病サブタイプ（MLL関連）発症メカニズムへの関与が示唆されたが、TIP60誘導欠損では有意な治療効果は観察することができず（生存期間の延長）、これがテクニカルな問題なのか、TIP60の重要度が低いためなのかの検証を進めている。c)悪性リンパ腫マウスモデル　Tip60flox/flox; Rosa26-CreERT2; Eu-mycマウスコロニーの樹立には至っていない。d) TIP60阻害剤による、ヒト悪性リンパ腫・急性白血病マウスの治療：TIP60遺伝子欠損による治療効果が確認できた後に、マウスモデルを用いて検証予定であるが、現在はリジンアセチル化阻害活性の高い化合物をライブラリーから選択、検証中である。

a) Leukemia cells are infected with MYC and TIP60. The normal hematopoietic cells are identical, TIP60 and MYC are identical, and the normal hematopoietic cells are identical. TIP60 is important for leukemia-inducing, MLL-modifying enzymes (MLL-AF9, MLL-AF4) and for co-expression of MLL and TIP60 in normal hematopoiesis. Now, leukemia cell lines are used, MLL fusion is used, TIP60 is used, and immunoprecipitation is used. b) TIP60 deficiency induction, leukemia treatment effect, and its use in diagnosis. a) TIP60 is associated with specific leukemias, and TIP60 is associated with the development of symptoms, and TIP60 is associated with the induction of deficiency, and TIP60 is associated with the development of symptoms, and TIP60 is associated with the induction of deficiency. c) Tip60flox/flox; Rosa26-CreERT2; Eu-myc d) Treatment of acute leukemia: TIP60 inhibitor deficiency treatment effect was confirmed after identification, identification and identification of compounds with high chemical inhibitory activity.