Targeting lysine acetyltransferase TIP60 in hematological malignancies

a)白血病細胞でのMYCとTIP60の局在をChIPシーケンスにより明らかになった。正常マウス造血細胞と同様に、TIP60とMYCの共在を確かめることができたが、正常造血細胞との違いも明らかになった。TIP60が白血病を誘発するヒストン修飾酵素(MLL-AF9, MLL-AF4)との共在も明らかなり、正常造血では重要であるMYC-TIP60以外にも、MLLの共因子としてのTIP60の役割も示唆された。現在、ヒト白血病細胞株を用いて、MLL融合タンパクとTIP60が結合するか、免疫沈降法を用いて検証を行なっている。b) TIP60欠損誘導による、白血病治療効果を、マウスモデルを用いて検証した。a)でTIP60のある特定の白血病サブタイプ（MLL関連）発症メカニズムへの関与が示唆されたが、TIP60誘導欠損では有意な治療効果は観察することができず（生存期間の延長）、これがテクニカルな問題なのか、TIP60の重要度が低いためなのかの検証を進めている。c)悪性リンパ腫マウスモデル　Tip60flox/flox; Rosa26-CreERT2; Eu-mycマウスコロニーの樹立には至っていない。d) TIP60阻害剤による、ヒト悪性リンパ腫・急性白血病マウスの治療：TIP60遺伝子欠損による治療効果が確認できた後に、マウスモデルを用いて検証予定であるが、現在はリジンアセチル化阻害活性の高い化合物をライブラリーから選択、検証中である。

a)白血病細胞でのMYCとTIP60の局在をChIPシーケンスにより明らかになった。正常マウス造血細胞と同様に、TIP60とMYCの共在を確かめることができたが、正常造血細胞との違いも明らかになった。TIP60が白血病を誘発するヒストン修飾酵素(MLL-AF9, MLL-AF4)との共在も明らかなり、正常造血では重要であるMYC-TIP60以外にも、MLLの共因子としてのTIP60の役割も示唆された。現在、ヒト白血病細胞株を用いて、MLL融合タンパクとTIP60が結合するか、免疫沈降法を用いて検証を行なっている。b) TIP60欠損誘導による、白血病治療効果を、マウスモデルを用いて検証した。a)でTIP60のある特定の白血病サブタイプ（MLL関連）発症メカニズムへの関与が示唆されたが、TIP60誘導欠損では有意な治療効果は観察することができず（生存期間の延長）、これがテクニカルな問題なのか、TIP60の重要度が低いためなのかの検証を進めている。c)悪性リンパ腫マウスモデル　Tip60flox/flox; Rosa26-CreERT2; Eu-mycマウスコロニーの樹立には至っていない。d) TIP60阻害剤による、ヒト悪性リンパ腫・急性白血病マウスの治療：TIP60遺伝子欠損による治療効果が確認できた後に、マウスモデルを用いて検証予定であるが、現在はリジンアセチル化阻害活性の高い化合物をライブラリーから選択、検証中である。