Targeting lysine acetyltransferase TIP60 in hematological malignancies

靶向赖氨酸乙酰转移酶 TIP60 在血液恶性肿瘤中的作用

基本信息

批准号：
21K08418
负责人：
沼田晃彦
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

a)白血病細胞でのMYCとTIP60の局在をChIPシーケンスにより明らかになった。正常マウス造血細胞と同様に、TIP60とMYCの共在を確かめることができたが、正常造血細胞との違いも明らかになった。TIP60が白血病を誘発するヒストン修飾酵素(MLL-AF9, MLL-AF4)との共在も明らかなり、正常造血では重要であるMYC-TIP60以外にも、MLLの共因子としてのTIP60の役割も示唆された。現在、ヒト白血病細胞株を用いて、MLL融合タンパクとTIP60が結合するか、免疫沈降法を用いて検証を行なっている。b) TIP60欠損誘導による、白血病治療効果を、マウスモデルを用いて検証した。a)でTIP60のある特定の白血病サブタイプ（MLL関連）発症メカニズムへの関与が示唆されたが、TIP60誘導欠損では有意な治療効果は観察することができず（生存期間の延長）、これがテクニカルな問題なのか、TIP60の重要度が低いためなのかの検証を進めている。c)悪性リンパ腫マウスモデル　Tip60flox/flox; Rosa26-CreERT2; Eu-mycマウスコロニーの樹立には至っていない。d) TIP60阻害剤による、ヒト悪性リンパ腫・急性白血病マウスの治療：TIP60遺伝子欠損による治療効果が確認できた後に、マウスモデルを用いて検証予定であるが、現在はリジンアセチル化阻害活性の高い化合物をライブラリーから選択、検証中である。

a）芯片测序揭示了在白血病细胞中MYC和TIP60的定位。与正常小鼠造血细胞相似，确认了TIP60和MYC的共存，但也揭示了正常造血细胞之间的差异。 TIP60与诱导白血病的组蛋白修饰酶（MLL-AF9，MLL-AF4）的共存也很明显，这表明除了Myc-Tip60外，还提出了在正常造血的MYC-TIP60，这在Tip60的作用中也很重要，也提出了MLL的作用。当前，人白血病细胞系用于验证TIP60是否与MLL融合蛋白结合或验证TIP60与MLL融合蛋白结合还是通过免疫沉淀结合。 b）使用小鼠模型验证了TIP60缺乏诱导白血病治疗的影响。在a）中建议它将参与开发TIP60的某些白血病亚型（与MLL相关）的机制，但是在TIP60引起的缺乏症（延长生存时间）中未能观察到明显的治疗效果，并且我们目前正在研究这是技术问题还是TIP60的潜在技术问题。 c）恶性淋巴瘤小鼠模型tip60flox/flox; Rosa26-Creert2;尚未建立欧盟小鼠菌落。 d）用TIP60抑制剂治疗人类恶性淋巴瘤和急性白血病小鼠：在确认由于TIP60基因缺乏症引起的治疗效果后，将使用小鼠模型对治疗进行验证，但目前，选择了高烯基乙乙烷乙酰化抑制作用的化合物，并从图书馆中选择并测试。