Identification of novel causative genes of monogenic diabetes

单基因糖尿病新致病基因的鉴定

• 批准号: 21K08527
• 负责人: 田中 大祐
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08527/
• 关键词: 糖尿病; 単一遺伝子異常による糖尿病

若年発症、非肥満、家系集積といった特徴を持ち、単一遺伝子異常による糖尿病が疑われる例はしばしばみられるが、既知遺伝子で説明できる例は一部に過ぎない。そこで、単一遺伝子異常による糖尿病の新規発症原因遺伝子同定を目的とし、解析を行うこととした。この目的のため、35歳未満での若年診断糖尿病患者で、膵島関連自己抗体が陰性である者およびその血縁者を解析対象とし、全血由来のDNAを用い、まず単一遺伝子異常による糖尿病の原因となる既知11遺伝子（HNF4A, GCK, HNF1A, PDX1, HNF1B, NEUROD1, INS, ABCC8, KCNJ11, WFS1, INSR 遺伝子）につきターゲットシーケンスを行った。そして、既知遺伝子に変異を見出すことができなかった例については、ゲノムDNAにつき次世代シーケンスを用いた網羅的解析を行った。2023年3月までに、研究代表者らは191例の若年診断糖尿病患者につき、既知糖尿病原因遺伝子のシーケンスを行った。結果、47例について、既知遺伝子に、糖尿病の原因となる病原性変異を見出したが、残り144例については病原性変異を見出すことはできなかった。そこで、144例のうち特に若年診断であった例(主に小児期診断例)や、特徴的な併存症を有していた例を中心とし、19例について全ゲノムシーケンス解析を行った。結果、1例については、HNF4A遺伝子においてヘテロ接合の大欠失が明らかとなり、HNF4A-MODYと判断した。他の例についても稀なSNVについて、新規の糖尿病原因変異同定という目的を達成すべく検討を進めている。

尽管通常有一些由单个基因异常引起的糖尿病病例，具有早期发作，非人性化和家庭积累的特征，但由于单个基因异常而怀疑糖尿病，但只能通过已知基因来解释糖尿病。因此，进行分析是为了鉴定由于单个基因异常而导致糖尿病新发作的基因。 For this purpose, analyses were conducted for patients with diabetics under the age of 35 who were diagnosed with islet-related autoantibodies and their relatives, and targeted sequencing was performed using DNA from whole blood to target 11 known genes (HNF4A, GCK, HNF1A, PDX1, HNF1B, NEUROD1, INS, ABCC8, KCNJ11, WFS1, INSR由于单个基因异常引起的糖尿病的基因）。对于在已知基因中找不到突变的情况，使用下一代测序对基因组DNA进行了全面分析。到2023年3月，研究人员已经针对191名被诊断出的糖尿病患者对已知的糖尿病致病基因进行了测序。结果，有47例发现致病性突变会导致已知基因的糖尿病，但未发现其余144例。因此，有19例全基因组测序分析，重点是在年轻时诊断出的144例（主要在儿童期）和具有独特合并症的病例。结果，在一种情况下，HNF4A基因揭示了主要的杂合缺失，并确定HNF4A-MODY。在其他情况下，我们目前正在进行研究，以实现确定稀有SNV的新型糖尿病突变的目标。

项目成果

A consensus statement from the Japan Diabetes Society (JDS): a proposed algorithm for pharmacotherapy in people with type 2 diabetes

• DOI: 10.1007/s13340-022-00605-x
• 发表时间: 2022-12-23
• 期刊: DIABETOLOGY INTERNATIONAL
• 影响因子: 2.2
• 作者: Bouchi, Ryotaro;Kondo, Tatsuya;Yamauchi, Toshimasa
• 通讯作者: Yamauchi, Toshimasa