Homeostatic system mediated by amino acid signaling through intercellular crosstalk between pancreatic endocrine cells

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生体内において、各臓器は正常機能を維持するため、細胞の量とその運命を厳密にコントロールする。膵臓の内分泌組織である膵島でも他の組織と同様にα、β、δ、PPの4種類の細胞の量がそれぞれ決められており、その細胞増殖の制御と細胞運命維持の破綻が糖尿病等の発症へと直結する。γ細胞は膵内分泌細胞の一つで、膵頭部に多く存在する。γ細胞が分泌するPPは摂食や肥満の抑制、脂質代謝異常症の改善に寄与することが知られているが、γ細胞自身の生理的意義については不明な点が多い。そこで我々はγ細胞の生理的機能を明らかにする目的でγ細胞の量の変化するモデルを探索した。その結果、プログルカゴン遺伝子欠損マウス（Hayashi, Y. et al., Mol. Endocrinol., 2009）でγ細胞が過形成すること、正常膵内分泌細胞ではあまり見られないPP+ グルカゴン+（GCG+）二重陽性細胞が多数存在することを見出した。これに加えて、これまでの知見から肝臓でのグルカゴン作用不全によりα細胞の過形成が誘導される（Solloway,M. J. et al., Cell Reports, 2015）。また、この現象は、肝臓でのアミノ酸の取込みおよび異化作用の抑制により血中のグルタミンをはじめとするアミノ酸が上昇し、これが引き金となり、α細胞のグルタミントランスポーターであるSlc38a5の発現が亢進し、α細胞内に多くのグルタミンが取り込まれることで増殖シグナルであるmTOR経路が活性化され、α細胞の過形成が誘導される（Dean, E. D. et al.,Cell Metab.,2017）。その後、我々はγ細胞に注目して解析を行うことにより、グルカゴン作用不全によってγ細胞が自己増殖すること、また増殖した多くのα細胞がPPを発現し、PP+ GCG+二重陽性細胞となることを見出した。