Ketone Production in the Gut - its physiology and role in pathogenesis of type 2 diabetes

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【目的】腸管にはケトン体代謝に関与する酵素が発現しているが、その役割は不明であり、それを検討する。【方法】野生型マウスの肝臓と回腸のケトン体合成に関わる酵素の発現量について、摂食状況における変化を検討した。腸管上皮特異的にケトン体合成の律速酵素であるHMGCS2遺伝子欠損マウス(KO)を作成し、普通食、高脂肪食飼育下での体重や糖脂質代謝の変化を検討した。【結果】C57BL/6Jマウスの検討：肝臓におけるHMGCS2のmRNA発現量は絶食群で非絶食群の2.8倍(p<0.01)、タンパク発現量は絶食群で非絶食群の1.2倍高く(p<0.05)、mRNA、タンパク共に絶食群でHMGCS2の有意な上昇を認めた。回腸におけるHMGCS2のmRNA発現量、タンパク発現量とも非絶食群と比較して絶食群で肝臓と同様に有意な上昇を認めたが、mRNA発現量は32倍(p<0.01)、タンパク発現量は7.8倍(p<0.01)と変化の割合は肝臓と比較して非常に大きかった。一方HMGCL、BDH1のmRNA発現量は、肝臓、回腸ともに有意差を認めなかった。SCOTの回腸におけるmRNA・タンパク発現量も有意差はなかった。HMGCS2VKOの検討：普通食摂餌下ではHMGCS2VKOで軽度の体重増加不良を認めた。24時間絶食後の血中β-OHBはHMGCS2VKOで低値であった。経口糖負荷試験後の血糖値に有意差はなかったが、血漿インスリンはHMGCS2VKOで有意に低下した。経口脂質負荷後の血清TGは有意差を認めないものの低い傾向であった。高脂肪食摂餌下ではHMGCS2VKOで体重増加が抑制された。経口糖負荷試験後の血糖値に有意差はなかったが、血漿インスリンはHMGCS2VKOで有意に低く、高インスリン血症が是正された。【結論】腸管においてケトン体合成は脂質吸収に関わる可能性がある