HDAC3の甲状腺機能低下症における機能解明と新規手法開発によるゲノム区画化検討

通过开发新方法阐明 HDAC3 在甲状腺功能减退症中的功能并研究基因组区室化

• 批准号: 21K08569
• 负责人: 石井 角保
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Gunma University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08569/
• 关键词: HDAC3; 甲状腺ホルモン; 甲状腺

ヒストン脱アセチル化酵素3(HDAC3)および甲状腺ホルモン受容体(TR)は、甲状腺ホルモン欠乏培養細胞において標的遺伝子のヒストンを脱アセチル化して転写を抑制するが、生体内での詳細な役割やゲノム三次元区画化への関与は不明である。本研究では、マウス小脳発達をモデルとして、甲状腺機能低下症の生体内におけるHDAC3の役割を解明することを目的とする。さらに、細胞形態を保ったままゲノム区画化を解析する方法を開発して、TR-HDAC3によるゲノム区画化制御を研究することも目的とする。本研究により、甲状腺機能低下症におけるHDAC3の役割が生体内で解明され、発達期を過ぎた小脳障害などホルモン補充無効例に対する治療への応用が期待されるとともに、細胞形態を保った新手法でTR-HDAC3によるゲノム区画化制御を明らかにできると考えられる。本年度は、マウス小脳発達をモデルとして、甲状腺機能低下症の生体内におけるHDAC3の役割の解明を行った。抗甲状腺薬プロピルチオウラシル投与による甲状腺機能低下症マウスにおいてHDAC3を阻害し、運動協調障害を調べる行動解析や小脳の組織学的検討を行った。さらに、HDAC3による遺伝子のヒストン脱アセチル化を生体内で解析した。以上の検討の結果から、本研究の前半部分に相当する、甲状腺機能低下症の生体内におけるHDAC3の役割の解明を完了し、International Journal of Molecular Sciences誌に発表を行った。引き続き、後半部分に相当する、培養細胞を用いたゲノム三次元区画化の検討を行なっている。また、当該研究内容に関連した内容の総説や論文を発表し、本研究推進の礎とした。ドミナントネガティブ作用を持つ変異TRトランスジェニックマウス小脳の解析では、電気生理学的検討を行い、論文はPNAS誌に掲載された。

The expression of HDAC3 and TR in thyroid deficient cultured cells was inhibited by HDAC3 and TR, and the relationship between HDAC 3 and TR in vivo was unknown. The aim of this study is to clarify the role of HDAC3 in the development of hypothyroidism. In addition, the development of methods for the analysis of cell morphology, cell morphology, and cell culture, TR-HDAC3, and the study of cell culture control, were also carried out. In this study, HDAC3 activity in vivo was detected, and the survival time of HDAC 3 was determined. This year, the development of HDAC3 in hypothyroidism patients is under way. Anti-thyroid hormone therapy and hypothyroidism, HDAC3 inhibition, motor coordination disorders, and histological studies were conducted. In addition, the molecular structure of HDAC3 genes can be analyzed in vivo. The results of these studies are summarized in the first half of this study, the end of the study on HDAC3 in vivo in patients with hypothyroidism, and a report published in the International Journal of Molecular Sciences. In the second half of the experiment, the cells were cultured and the three-dimensional mapping was carried out. When the content of the study is related to the content of the paper, the basis for the advancement of this study The paper is published in PNAS Journal. The paper is based on the analysis of the effects of different factors on the development of PNAS and the study of electrophysiology.

项目成果

Histone deacetylase 3 inhibition mitigates hypothyroidism-induced cerebellar developmental defects in mice

组蛋白脱乙酰酶 3 抑制可减轻甲状腺功能减退引起的小鼠小脑发育缺陷

• 发表时间: 2022
• 作者: Alvin Susetyo;Sumiyasu Ishii;Izuki Amano;Noriyuki Koibuchi
• 通讯作者: Noriyuki Koibuchi

The role of histone deacetylase 3 in motor coordination defects induced by perinatal hypothyroidism

组蛋白脱乙酰酶3在围产期甲状腺功能减退症所致运动协调缺陷中的作用

• 发表时间: 2021
• 作者: Alvin Susetyo;Sumiyasu Ishii;Izuki Amano;Noriyuki Koibuchi
• 通讯作者: Noriyuki Koibuchi

ヒストン脱アセチル化酵素３阻害剤投与により周産期甲状腺機能低下症マウスの運動協調障害が軽減される

给予组蛋白脱乙酰酶 3 抑制剂可减少围产期甲状腺功能减退小鼠的运动协调障碍。

• 发表时间: 2021
• 作者: 石井角保;Alvin Susetyo;天野出月;鯉淵典之
• 通讯作者: 鯉淵典之

ベータ型甲状腺ホルモン受容体遺伝子逆鎖由来long non-coding RNAのTHP-1細胞における機能解析

THP-1细胞中β甲状腺激素受体基因反向链衍生的长非编码RNA的功能分析

• 发表时间: 2021
• 作者: 石井角保;堀口和彦;中島康代;小澤厚志;渋沢信行;佐藤哲郎;天野出月;宮崎航;山田正信;鯉淵典之
• 通讯作者: 鯉淵典之

ヒストン脱アセチル化酵素3阻害剤は生体内で標的遺伝子のヒストンをアセチル化し甲状腺機能低下症による小脳発達障害を軽減する

组蛋白脱乙酰酶 3 抑制剂在体内乙酰化靶基因组蛋白，缓解甲状腺功能减退引起的小脑发育障碍。

• 发表时间: 2022
• 作者: 石井角保;Alvin Susetyo;天野出月;鯉淵典之
• 通讯作者: 鯉淵典之