HDAC3の甲状腺機能低下症における機能解明と新規手法開発によるゲノム区画化検討

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ヒストン脱アセチル化酵素3(HDAC3)および甲状腺ホルモン受容体(TR)は、甲状腺ホルモン欠乏培養細胞において標的遺伝子のヒストンを脱アセチル化して転写を抑制するが、生体内での詳細な役割やゲノム三次元区画化への関与は不明である。本研究では、マウス小脳発達をモデルとして、甲状腺機能低下症の生体内におけるHDAC3の役割を解明することを目的とする。さらに、細胞形態を保ったままゲノム区画化を解析する方法を開発して、TR-HDAC3によるゲノム区画化制御を研究することも目的とする。本研究により、甲状腺機能低下症におけるHDAC3の役割が生体内で解明され、発達期を過ぎた小脳障害などホルモン補充無効例に対する治療への応用が期待されるとともに、細胞形態を保った新手法でTR-HDAC3によるゲノム区画化制御を明らかにできると考えられる。本年度は、マウス小脳発達をモデルとして、甲状腺機能低下症の生体内におけるHDAC3の役割の解明を行った。抗甲状腺薬プロピルチオウラシル投与による甲状腺機能低下症マウスにおいてHDAC3を阻害し、運動協調障害を調べる行動解析や小脳の組織学的検討を行った。さらに、HDAC3による遺伝子のヒストン脱アセチル化を生体内で解析した。以上の検討の結果から、本研究の前半部分に相当する、甲状腺機能低下症の生体内におけるHDAC3の役割の解明を完了し、International Journal of Molecular Sciences誌に発表を行った。引き続き、後半部分に相当する、培養細胞を用いたゲノム三次元区画化の検討を行なっている。また、当該研究内容に関連した内容の総説や論文を発表し、本研究推進の礎とした。ドミナントネガティブ作用を持つ変異TRトランスジェニックマウス小脳の解析では、電気生理学的検討を行い、論文はPNAS誌に掲載された。