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Candidate Drugs Exploration for Congenital Diaphragmatic Hernia Fetal Treatment

先天性膈疝胎儿治疗候选药物探索

基本信息

批准号：
21K08592
负责人：
高安肇
金额：
$ 2.16万
依托单位：
Kitasato University (2022)University of Tsukuba (2021)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

先天性横隔膜ヘルニア(CDH)における肺低形成、肺高血圧は死因、後遺症の原因として重要であり、それらに対する治療、特に重症例の治療では思うような治療の進捗が得られていない。申請者はCDHラットモデルを用いた実験により、Rhoキナーゼ経路の活性化、エリスロポエチン（Epo）経路の抑制を見いだし、肺高血圧、肺低形成に関わっている可能性を示してきた（Takayasu H, Masumoto K, Hagiwara K, et al. Increased pulmonary RhoA expression in the nitrofen-induced congenital diaphragmatic hernia rat model. J Pediatr Surg. 2015 Sep;50(9):1467-71. doi: 10.1016/j.jpedsurg.2015.02.063.およびTakayasu H, Hagiwara K, Masumoto K. Suppressed erythropoietin expression in a nitrofen-induced congenital diaphragmatic hernia. Pediatr Pulmonol. 2017 May;52(5):606-615. doi: 10.1002/ppul.23640）。しかし、Epoが血液胎盤関門を通過しない。そこでEpoが関連する肺高血圧に関わる機序において重要な役割を果たす物質を探索し、Epoの下流で肺高血圧に関連しているTSP1とCD47の発現異常を同モデルで認めた。この成果を2022年9月に第35回International Symposium on Pediatric Surgical Researchにて発表し、その内容にて論文をPediatrics Internationalへ投稿し、掲載された（Takayasu H. Upregulated TSP1 and CD47 expression in the lung in nitrofen-induced congenital diaphragmatic hernia. Pediatr Int. 2023 Jan;65(1):e15447. doi: 10.1111/ped.15447. ）。これらの成果をもとに治療薬の新規候補としてCD47抗体やRhoキナーゼ阻害剤、アンギオテンシン変換酵素阻害薬の可能性を検討することを目的とする。

Congenital diaphragm hypertension (CDH) causes pulmonary hypotension, pulmonary hypertension, causes of death, sequela, and treatment of severe cases. The applicant has demonstrated the possibility of CDH activation, RhoA activation, Epo inhibition, pulmonary hypertension, pulmonary hypotension (Takayasu H, Masumoto K, Hagiwara K, et al. Increased pulmonal RhoA expression in the nitrofen-induced congenital diaphragmatic hernia rat model. J Pediatr Surg. 2015 Sep;50(9):1467-71. doi: 10.1016/j.jpedsurg.2015.02.063.およびTakayasu H, Hagiwara K, Masumoto K. Suppressed erythropoietin expression in a nitrofen-induced congenital diaphragmatic hernia. Pediatr Pulmonol. 2017 May;52(5):606-615. doi: 10.1002/ppul.23640）。The placenta closes its doors. The mechanism of pulmonary hypertension related to Epo is discussed in detail. The abnormal occurrence of TSP1 and CD47 in the downstream of Epo is also discussed. The results of the 35th International Symposium on Pediatric Surgical Research in September 2022 were presented and published in Pediatrics International (Takayasu H. Upregulated TSP1 and CD47 expression in the lung in nitrofen-induced congenital diaphragmatic hernia. Pediatr Int. 2023 Jan;65(1):e15447. doi: 10.1111/ped.15447.）。The results of this study include a new candidate for treatment, a CD47 antibody, a Rho protein inhibitor, and an alternative enzyme inhibitor.