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腫瘍微小環境における肥満細胞・癌関連線維芽細胞をターゲットとした治療法の開発

开发针对肿瘤微环境中肥大细胞和癌症相关成纤维细胞的治疗方法

基本信息

批准号：
21K08645
负责人：
西正暁
金额：
$ 2.66万
依托单位：
The University of Tokushima
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

【背景】腫瘍微小環境における肥満細胞（Mast cell：MC）のPro-tumor effectが明らかになりつつある。最近ではMCがTumor associated macrophage(TAM)の遊走を介して腫瘍悪性度に寄与することが報告され、腫瘍免疫との関係が示唆された(Nat Commun. 2019)。しかしながらMCと放射線化学療法(CRT)抵抗性についてはほとんど報告がない。今回我々は腫瘍微小環境におけるMC浸潤がCRT治療効果と相関し、予後と関連する結果を得た。【方法】1) 当科で術前CRTを施行した下部直腸癌95例を対象とし、MC marker, tryptase , TAM marker, CD206 , MDSC marker, CD33の免疫染色を行った。癌部間質におけるMC、TAM、MDSC数をで算出し、MCの浸潤とCRTの治療効果を含む臨床病理学的因子との相関を検討した。２）MC cell lineを癌細胞と共培養し、TAMC（tumor associated MC）を作成、その特徴を検討した。【結果】1) MC高浸潤群でGrade1a,1bのnon-responderが多く、TAMの高浸潤を認めた。MDSCの浸潤とは相関を認めなかった。MC高浸潤群は低浸潤群と予後が不良であった。２）作成したTAMCはmacrophaege inhibitory factor産生を介しては癌細胞増殖を促進した。【結論】下部直腸癌症例におけるMC浸潤はCRTの治療抵抗性、TAMの浸潤と正の相関を示し、DFSにおいて独立予後不良因子であった。MCはCRT抵抗性直腸癌の新たな治療のtargetになりうる。腫瘍微環境構築の根幹となる肥満細胞をtargetとした難治性癌の治療戦略確立を目指すことは社会的にも意義のあることであり、癌人口が増加の一途をたどる現状を考慮すると、腫瘍微小環境攻略の糸口となる治療法開発による学術的、臨床的、経済的恩恵は計り知れないと考えられる。

[Background] Pro-tumor effect of Mast cell (MC) in microenvironment Recently, the relationship between Tumor associated macrophage(TAM) and tumor immunity has been reported (Nat Commun. 2019)。MC and Radiation Chemotherapy (CRT) Resistance The results of CRT therapy were correlated with MC infiltration in microenvironment. [Methods] 1) 95 cases of lower rectal cancer were examined by immunohistochemical staining for MC marker, trypsin, TAM marker, CD206, MDSC marker and CD33 before CRT. The number of MC, TAM and MDSC in tumor stroma was calculated, and the effect of MC infiltration and CRT treatment was discussed including clinicopathological factors. 2) MC cell line co-culture, TAMC (tumor associated MC) preparation, and characteristics of tumor associated MC were discussed. [Results] 1) MC high infiltration group Grade1a,1b non-responder, TAM high infiltration. MDSC's infiltration is not recognized. MC high infiltration group and low infiltration group 2) TAMC is made to promote the proliferation of cancer cells by mediating the production of macrophage inhibitory factor. [Conclusion] MC infiltration in patients with lower rectal cancer is resistant to CRT, TAM infiltration is positive, DFS is independent of adverse factors. MC is a new target for CRT-resistant rectal cancer. The root cause of tumor micro-environment construction is to establish a target for refractory cancer treatment, and to consider the current situation of tumor micro-environment development.