新たな肝星細胞亜集団の同定と肝線維化における機能解析

近年、静注用ω3系脂肪製剤の腸管不全合併肝障害 (intestinal failure-associated liver disease : 以下IFALD) に対する有効性が報告されている。肝障害では肝星細胞（hepatic stellate cells : 以下HSC）が活性化し細胞外マトリックスを分泌して肝線維化を誘導する。申請者らは培養肝星細胞にω3系脂肪製剤を添加することでTGFβ経路の抑制を介してHSC活性化が抑制されることを明らかにしているが、生体内におけるω3系脂肪製剤の作用は未だ不明である。定常時・および肝線維化誘導時のマウスHSCの単細胞解析ではHSCは均一な集団であることが示されているが、より線維化を促進するHSC亜集団を単離、特定し標的にすることは、新しい治療法を開発するために不可欠であるとの主張もある。申請者らは「HSCの中で主に肝線維化に寄与する亜集団が存在し、IFALDを誘導するか？」という疑問のもと、HSCが全身の毛細血管を被覆する周細胞に属する細胞であることに着目し、胎生期に間葉系前駆細胞に一過性に発現する転写因子FoxD1によるフェイトマッピングが可能なマウスを作成した。このマウスでHSCを解析したところFACSで3％の細胞がFoxD1によって標識されており、新たな亜集団の存在が示唆された。そこで、本研究ではこの新たなHSC亜集団の肝線維化における意義を解析することを目的とし、HSC活性化抑制の新たな作用点を明らかにすることで、IFALDの新たな治療ターゲットを見出すことを将来的な目標とする。

近年、静注用ω3系脂肪製剤の腸管不全合併肝障害 (intestinal failure-associated liver disease : 以下IFALD) に対する有効性が報告されている。肝障害では肝星細胞（hepatic stellate cells : 以下HSC）が活性化し細胞外マトリックスを分泌して肝線維化を誘導する。申請者らは培養肝星細胞にω3系脂肪製剤を添加することでTGFβ経路の抑制を介してHSC活性化が抑制されることを明らかにしているが、生体内におけるω3系脂肪製剤の作用は未だ不明である。定常時・および肝線維化誘導時のマウスHSCの単細胞解析ではHSCは均一な集団であることが示されているが、より線維化を促進するHSC亜集団を単離、特定し標的にすることは、新しい治療法を開発するために不可欠であるとの主張もある。申請者らは「HSCの中で主に肝線維化に寄与する亜集団が存在し、IFALDを誘導するか？」という疑問のもと、HSCが全身の毛細血管を被覆する周細胞に属する細胞であることに着目し、胎生期に間葉系前駆細胞に一過性に発現する転写因子FoxD1によるフェイトマッピングが可能なマウスを作成した。このマウスでHSCを解析したところFACSで3％の細胞がFoxD1によって標識されており、新たな亜集団の存在が示唆された。そこで、本研究ではこの新たなHSC亜集団の肝線維化における意義を解析することを目的とし、HSC活性化抑制の新たな作用点を明らかにすることで、IFALDの新たな治療ターゲットを見出すことを将来的な目標とする。