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Analysis of antibody-related rejection and clinical application using anti-donor-specific HLA antibody-producing humanized mice

抗供体特异性HLA抗体人源化小鼠抗体相关排斥分析及临床应用

基本信息

批准号：
21K08669
负责人：
田原裕之
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Hiroshima University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08669/
关键词：
ヒト化マウス抗体関連拒絶反応

项目摘要

MHC DKO NSGマウスを用いた抗ドナー特異的抗体産生ヒト化マウスモデルの作製前年度からヒト化マウスの改良を継続し、マウスMHC ClassI及びClassIIをダブルノックアウトしたNSGマウス(MHC DKO NSGマウス)を用いた。MHC DKO NSGマウスへのヒト細胞移入は予想通り通常のNSGマウスと比べB細胞が長期間保持され、またGVHDを生じにくいことから長期間生存したが、ヒト免疫担当細胞のキメラ率はNSGヒト化マウスよりも明らかに低率であった。このMHC DKO NSGマウスに、まずレシピエントおよびドナー末梢血をマウス脾臓内静注し、Day１にドナーPBMCを追加免疫投与し、抗ドナー特異的HLA抗体測定を行ったところ、十分量なヒトTotal IgG産生は確認できたが、抗ドナー特異的HLA抗体産生は安定した産生が得られなかった。しかしながら、一部のMHC DKO NSGヒト化マウスで目的のドナー特異的HLA抗体産生が確認できた。ヒトPBMCの組み合わせを異にしても一部のヒト化マウスでドナーHLA抗原抗体産生が確認された。しかしながら再現性に乏しく、ドナーおよびレシピエントの細胞接触過程に依存するため特異的抗体産生は安定化しないではないかと推測された。一方で、抗体産生促進因子であるヒトIL4, IL6などのサイトカイン添加による抗原特異的HLA抗体産生促進効果に対してin vitroでドナーおよびレシピエントPBMC混合培養下に血清中のHLA抗体産生を確認するプロトコールを開始している

MHC ClassII and ClassII are used in the production of anti-DSG antibodies. MHC NSG cells are transplanted into the brain, and NSG cells are transplanted into the brain. The MHC DKO NSG was injected intravenously on Day1 with PBMC, and anti-DKO-specific HLA antibodies were measured. Total IgG production was confirmed. Anti-DKO-specific HLA antibodies were produced stably. Some of the MHC DKO NSG antibodies were identified for their specific HLA antibodies. PBMC composition is different, some of them are different, HLA antigen production is confirmed. The lack of reproducibility and the dependence of specific antibody production on cellular contact processes are presumed to be responsible for the stabilization of antibody production. Antigen-specific HLA antibody production promotion effect in vitro, confirmation of HLA antibody production in serum under PBMC mixed culture, and initiation of antigen-specific HLA antibody production promotion effect.