小胞体ストレス応答を司る長鎖ノンコーディングRNA　革新的治療への展開

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小胞体ストレス応答は、ホメオスタシスの維持や癌細胞の生存に重要であるが、小胞体ストレス応答と長鎖ノンコーディングRNA (long non-coding RNA, 以下 lncRNA) の関係性はほとんど明らかではない。私達はプロテアソーム活性が低下して幹細胞様性質を示す大腸癌細胞ではlncRNA LINC01534が過剰発現していること、またLINC01534の高発現は大腸癌の予後不良と関連することを見出した。2021年度はLINC01534のノックダウン(KD)によって、大腸癌細胞株HCT116とRKOの増殖抑制と細胞周期のG2/M arrestが起きることを見出した。更に、LINC01534 KDにより小胞体ストレス応答に働くリン酸化eIF2α、ATF4といったPERK経路の構成分子の蛋白発現が亢進すること、更にGlutamine-free, Glucose-freeとした飢餓状態においてはLINC01534のノックダウンで一層小胞体ストレス応答作用が増強されることを見出した。2022年度にはLINC01534の局在をin situ hybridizationによって検討し、LINC01534は大腸癌の間質ではなく癌細胞で高発現していることが明らかにした。 LINC01534 KDによって、細胞浸潤能・運動能の低下とアポトーシス誘導を確認できた。小胞体ストレス誘導剤であるThapsigarginによって小胞体ストレス応答は活性化し、癌幹細胞性は低下した。LINC01534 KDにより、癌幹細胞性質が低下することをスフェアー形成能、５種のステムマーカー発現、上皮分化マーカー発現、抗癌剤 (5-FU) 感受性試験によって確認した。これらの所見から、LINC01534は癌幹細胞性とストレス応答を逆に制御するkey分子である可能性が考えられた。