変異シグネチャー解析による固形癌の塩基置換パターン分類の確立及び臨床的意義の解明

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次世代シークエンサー（NGS）の発達に伴い、米国ではThe Cancer Genome Atlas（TCGA）が組織され、数万人規模で癌ゲノム情報が蓄積されている。これらの成果から、癌発症に関連する300～500の遺伝子（ターゲット遺伝子）の変異を調べれば、概ねその癌組織における原因遺伝子異常を同定することが可能となった。近年、癌研究を促進させる新しい概念として、変異シグネチャー（mutational signature）が注目されている。本研究の目的は、「固形癌におけるターゲット遺伝子パネル検査結果から突然変異の塩基置換パターンを抽出し、革新的な変異シグネチャー分類法を開発すること」である。令和4年度は、潰瘍性大腸炎に合併した大腸癌のターゲット遺伝子パネル検査の結果から変異シグネチャー解析を行い、散発性大腸癌の変異シグネチャーと比較検討した。その結果、潰瘍性大腸炎に合併した大腸癌症例の93%において、遺伝子の相同組み換え修復欠損に特徴的な変異シグネチャー3が検出された。これは、散発的大腸癌症例における変異シグネチャー3発現頻度と比較し有意に高かった。これらの結果、ターゲット遺伝子パネル検査によって、潰瘍性大腸炎に合併した大腸癌患者に対するテーラーメイド医療を行うための遺伝子情報が得られることが明らかになった。また、大腸癌の腫瘍部の全ゲノム配列解析（WGS）を活用して、固形癌に特異的なドライバー遺伝子に着目し、その中から100、200、300、400、500遺伝子を抽出し、各々における変異シグネチャーを解析中である。