权益分类	功能权益	普通用户	{{item.name}}会员
{{category.name}}	{{benefitItem.name}}

膵癌発癌と浸潤転移能獲得機構における低分子G蛋白Ralの機能解析

小G蛋白Ral在胰腺癌发生过程中的功能分析及获得侵袭转移能力的机制

基本信息

批准号：
21K08791
负责人：
大塚英郎
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08791/
关键词：
Ral 膵癌 ATM gemcitabine 低分子量GTP結合蛋白発癌

项目摘要

Ral(Ras like) GTPase(以下，Ral)は，Ras familyに属する低分子量GTP結合蛋白であるが，その活性化因子RalGEFはRasの標的分子であり，RalはRasの下流で活性化し機能する．Rasが高頻度に変異し，Driver遺伝子とされる膵癌では，その下流で機能するRalが悪性化に重要であると示唆される．これまでに我々は、RalGAP発現を抑制し、Ralの活性化した膵癌細胞で腫瘍の増殖能，浸潤・転移能が著明に亢進することを明らかにした．本研究ではRalGAP cKOマウス等を駆使して膵癌の悪性化，浸潤・転移能の獲得機序を分子レベルで解明するとともに，ヒト検体の解析よりRal-RalGAPの臨床的意義を明らかにし，膵癌治療における新たな標的分子としての可能性を検証することを目的とする。他方、Ralの活性は、放射線などによるDNA障害時の修復機構（DDR)において重要であるとの報告が散見される。すなわち、膵癌などの放射線治療抵抗性の癌腫では、放射線照射後の修復機構、癌細胞の生存にRalの活性化が深く関与するとされる。我々は、DNA損傷時のDDR機構、特に、Ataxia telangiectasia mutated(ATM)分子に着目し、その膵癌での役割、Ralとの関与について新知見を得た。これまでに、ATMの発現低下が、膵癌の悪性化，浸潤・転移能の獲得に関与すること、抗がん剤感受性が低下し、術後生存期間が短くなることが示された。今後、放射線感受性、抗がん剤感受性における、ATMおよびRalの機能解析について、より詳細な検討を行うことで、Ral-RalGAPの臨床的意義を明らかにしていきたい。

Ral(Ras like) GTase (hereinafter, Ral) is a low molecular weight GTP binding protein that belongs to the Ras family. It is a target molecule for the activation factor RalGEF Ras. Ral is active downstream.Ras has a high frequency of variation, and the Driver gene has a high downstream function. The expression of RALGAP is inhibited, the activation of RALGAP is inhibited, the proliferation of tumor cells is enhanced, and the infiltration and migration of RALGAP is enhanced. This study aims to elucidate the molecular mechanisms underlying Ral-GAP characterization, invasion, migration, and acquisition, to elucidate the clinical significance of Ral-GAP, and to demonstrate the potential of novel target molecules for cancer therapy. Other aspects, Ral activity, radiation damage DNA repair mechanism (DDR) in the middle of the important report is scattered. The activation of Ral is closely related to the repair mechanism after radiation irradiation and the survival of cancer cells. We have gained new insights into DDR mechanisms, special features, and Ataxia telangiectasia mutated(ATM) molecules during DNA damage. This is due to lower ATM incidence, increased cancer differentiation, decreased resistance to cancer, and decreased postoperative survival. In the future, radiation sensitivity, anti-GAP sensitivity, ATM and function analysis of Ral-GAP will be discussed in detail, and the clinical significance of Ral-GAP will be clarified.