膵癌特異的エネルギー代謝メカニズムに基づく革新的治療の開発

基于胰腺癌特异性能量代谢机制开发创新疗法

• 批准号: 21K08806
• 负责人: 宇和川 匡
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Jikei University School of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08806/
• 关键词: 酸性β-グルコシダーゼ; 膵臓癌; ライソゾーム酵素; 酸性セラミダーゼ; アポトーシス; ライソゾーム; オートファジー

スフィンゴ脂質の代謝は、細胞膜の形成において重要な役割を果たしており、癌細胞の悪性度および化学感受性に関連し、スフィンゴ脂質の分解は、複数のリソソーム グルコシダーゼに依存している。我々はミトコンドリアの機能不全に関連するリソソーム酵素、酸性β-グルコシダーゼ（GBA）の膵癌における機能を解析した。ヒト 膵臓癌細胞株 (PANC-1、BxPC-3、および AsPC-1) を用いて、 siRNAで GBA ノックダウンの条件下での、膵臓癌細胞の形態変化、GBA酵素活性、GBAタンパク質発現、細胞生存率、活性酸素種（ROS）生成、ミトコンドリア膜電位（MMP）、およびマイトファジーフラックスを評価した。 GBA タンパク質レベルと酵素活性は、細胞株間で異なっていたが、GBA ノックダウンは細胞増殖を抑制し、特に GBA 酵素活性が低い PANC-1 および BxPC-3 細胞でアポトーシスを誘導した。 また、MMP を減少させ、ミトコンドリアのクリアランスは抑制された。このミトコンドリアクリアランス障害は、機能不全のミトコンドリアの蓄積と膵臓癌細胞での ROS 生成をさらに誘発し、結果的にアポトーシスを誘発した。膵臓癌に対する標準的治療薬であるゲムシタビンにGBA 抑制が加わると抗腫瘍効果は増強した。新たな膵臓癌治療として細胞障害性薬剤とGBA抑制の併用は期待できる。

ス フ ィ ン の は ゴ の lipid metabolism, cell membrane formation に お い て important な "を cut fruit た し て お り, cancer cells の 悪 sex degrees お よ び chemical sensitivity に masato し, ス フ ィ ン ゴ lipid は の decomposition, the plural の リ ソ ソ ー ム グ ル コ シ ダ ー ゼ に dependent し て い る. I 々 は ミ ト コ ン ド リ ア の insufficiency に masato even す る リ ソ ソ ー ム enzyme, acid beta グ ル コ シ ダ ー ゼ (GBA) の Cui carcinoma に お け る function analytical し を た. Youdaoplaceholder0 pancreatic cancer cell lines (PANC-1, BxPC-3, および AsPC-1) を with ヒト 膵 て, siRNAで GBA ノ ッ ク ダ ウ ン の conditions で の is crucial, Cui cancer の morphological variations, the GBA enzyme activity, GBA タ ン パ ク 発 now, cell survival rate, active acid (ROS) generation, ミ ト コ ン ド リ ア membrane potential (MMP), お よ び マ イ ト フ ァ ジ ー フ ラ ッ ク ス を review 価 し た. GBA タ ン パ ク qualitative レ ベ ル は と enzyme activity, cell lines between で different な っ て い た が, GBA ノ ッ ク ダ ウ ン は を inhibit し cells raised colonization, に GBA low enzyme activity が い PANC - 1 お よ び BxPC - 3 cells で ア ポ ト ー シ ス を induced し た. ま た, MMP を reduce さ せ, ミ ト コ ン ド リ ア の ク リ ア ラ ン ス は inhibit さ れ た. こ の ミ ト コ ン ド リ ア ク リ ア ラ ン ス handicap of は, insufficiency の ミ ト コ ン ド リ ア の accumulation と Cui viscera cancer で の ROS generation を さ ら に 発 lure し, results of に ア ポ ト ー シ ス を 発 lure し た. Youdaoplaceholder0 pancreatic cancer に inhibits が and わると enhances the anti-swelling effect of する standard therapeutic drug であるゲムシタビ <e:1> にGBA た た た. New たな膵 for the treatment of cardiac cancer, と <s:1> て cell obstructive drugs とGBA inhibitory drugs are used in combination with で expectant で る.

项目成果

Molecular detection and clinicopathological characteristics of advanced/recurrent biliary tract carcinomas harboring the FGFR2 rearrangements: a prospective observational study (PRELUDE Study).

• DOI: 10.1007/s00535-020-01735-2
• 发表时间: 2021-03
• 期刊: Journal of gastroenterology
• 影响因子: 6.3
• 作者: Maruki Y;Morizane C;Arai Y;Ikeda M;Ueno M;Ioka T;Naganuma A;Furukawa M;Mizuno N;Uwagawa T;Takahara N;Kanai M;Asagi A;Shimizu S;Miyamoto A;Yukisawa S;Kadokura M;Kojima Y;Furuse J;Nakajima TE;Sudo K;Kobayashi N;Hama N;Yamanaka T;Shibata T;Okusaka T
• 通讯作者: Okusaka T

Phase II trial of nafamostat mesilate/gemcitabin/S-1 for unresectable pancreatic cancer.

• DOI: 10.1371/journal.pone.0267623
• 发表时间: 2022
• 期刊: PLOS ONE
• 影响因子: 3.7
• 作者: Uwagawa, Tadashi;Sakamoto, Taro;Gocho, Takeshi;Shiba, Hiroaki;Onda, Shinji;Yasuda, Jungo;Shirai, Yoshihiro;Hamura, Ryoga;Furukawa, Kenei;Yanaga, Katsuhiko;Ikegami, Toru
• 通讯作者: Ikegami, Toru

Inhibition of lysosomal acid β-glucosidase induces cell apoptosis via impairing mitochondrial clearance in pancreatic cancer.

在胰腺癌中，溶酶体酸性 β-葡萄糖苷酶的抑制通过损害线粒体清除来诱导细胞凋亡。

• DOI: 10.1093/carcin/bgac060
• 发表时间: 2022
• 期刊: Carcinogenesis.
• 作者: Yanagaki M;Shirai Y;Shimada Y;Hamura R;Taniai T;Horiuchi T;Takada N;Haruki K;Furukawa K;Uwagawa T;Kobayashi H;Ikegami T.
• 通讯作者: Ikegami T.

The impact of S-1 for the patient with lymph nodal metastasis biliary tract cancer as adjuvant chemotherapy: a multicenter database analysis

• DOI: 10.1007/s10147-022-02165-1
• 发表时间: 2022-04-15
• 期刊: INTERNATIONAL JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY
• 影响因子: 3.3
• 作者: Hamura, Ryoga;Haruki, Koichiro;Ikegami, Toru
• 通讯作者: Ikegami, Toru

Oesophageal elongation using magnets in adult patients.

使用磁铁对成年患者进行食管伸长。

• 发表时间: 2022
• 期刊: Br J Surg
• 作者: Kamada T;Ohdaira H;Okada S;Takahashi J;Nakashima K;Nakaseko Y;Suzuki N;Uwagawa T;Yoshida M;Yamanouchi E;Suzuki Y.
• 通讯作者: Suzuki Y.