膵癌特異的エネルギー代謝メカニズムに基づく革新的治療の開発

点击翻译按钮获取中文摘要

スフィンゴ脂質の代謝は、細胞膜の形成において重要な役割を果たしており、癌細胞の悪性度および化学感受性に関連し、スフィンゴ脂質の分解は、複数のリソソーム グルコシダーゼに依存している。我々はミトコンドリアの機能不全に関連するリソソーム酵素、酸性β-グルコシダーゼ（GBA）の膵癌における機能を解析した。ヒト 膵臓癌細胞株 (PANC-1、BxPC-3、および AsPC-1) を用いて、 siRNAで GBA ノックダウンの条件下での、膵臓癌細胞の形態変化、GBA酵素活性、GBAタンパク質発現、細胞生存率、活性酸素種（ROS）生成、ミトコンドリア膜電位（MMP）、およびマイトファジーフラックスを評価した。 GBA タンパク質レベルと酵素活性は、細胞株間で異なっていたが、GBA ノックダウンは細胞増殖を抑制し、特に GBA 酵素活性が低い PANC-1 および BxPC-3 細胞でアポトーシスを誘導した。 また、MMP を減少させ、ミトコンドリアのクリアランスは抑制された。このミトコンドリアクリアランス障害は、機能不全のミトコンドリアの蓄積と膵臓癌細胞での ROS 生成をさらに誘発し、結果的にアポトーシスを誘発した。膵臓癌に対する標準的治療薬であるゲムシタビンにGBA 抑制が加わると抗腫瘍効果は増強した。新たな膵臓癌治療として細胞障害性薬剤とGBA抑制の併用は期待できる。