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Understanding the mechanism why cardiac myocytes resist Myc-induced proliferation

了解心肌细胞抵抗 Myc 诱导的增殖的机制

基本信息

批准号：
21K08854
负责人：
小山恭平
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Asahikawa Medical College
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K08854/
关键词：
心筋再生細胞分裂 Myc エピジェネティクス転写調節

项目摘要

心臓はガン化しない臓器として知られているように、心筋組織の細胞(心筋細胞)はほとんど分裂することがなく心臓は自己再生能力も持っていない。我々はこれまでに、心筋細胞の分裂を妨げる一因として、ヒストン修飾H3K9me3が関与することを発見した。本研究では心臓の再生治療を目的として、H3K9me3が細胞分裂に必要な遺伝子の機能を妨げているメカニズムを解明し、H3K9me3を標的として心臓の再生が可能かどうかを明らかにする。クロマチン制御因子のTrim28は、H3K9me3に対するヒストンメチル基転移酵素のSetdb1をリクルートし、転写を抑制する機能を持つ。H3K9me3が心筋細胞分裂を制御するメカニズムにおいて、Trim28が上流因子として機能していると仮説をたて、その機能を解析するため2021年度に心筋細胞特異的Trim28ノックアウト(cTrim28 KO)マウスを作成した。2022年度は、cTrim28 KOマウスの表現型解析を中心的に行った。Trim28のKOにより、心筋細胞で324個の遺伝子で発現変動（226遺伝子で発現上昇、98遺伝子で発現低下）が認められて、GSEA解析から発現上昇した遺伝子はG2/Mチェックポイントの制御に関連することが示唆された。しかし、Trim28のKOにより心臓重量の変化は認められず、心臓の成長には顕著な影響を与えないことが示された。次に、ストレス応答に対する影響を検討するために、cTrim28 KOマウスをベータ受容体刺激薬のイソプロパノール（ISO）で刺激した。ISO刺激したcTrim28 KOマウスでは、コントロールと比較して心臓重量が優位に増加し、Trim28 KOによりISO刺激に対する応答性が変化することが明らかとなった。現在、この変化にH3K9me3や細胞周期遺伝子の発現変化が関与するかどうかを解析中である。

The cells of the cardiac muscle tissue (cardiac muscle cells) divide and maintain their own regenerative capacity. The reason why I am not able to control the division of cardiac muscle cells is that I am able to modify H3K9 me3. The purpose of this study is to clarify the function of H3K9me3 as a necessary gene for cell division and to clarify the possibility of H3K9me3 as a target for heart regeneration. Trim28, H3K9me3 and Setdb1 function of the control factor are maintained. H3K9me3 is a member of Trim28, a member of Trim28. 2022, cTrim28 KO, phenotypic analysis center line. Trim28 and KO cells showed 324 genes (226 genes increased and 98 genes decreased). GSEA analysis showed that genes increased and G2/M genes increased. When Trim28 was KO, the weight of the heart changed, and the growth of the heart had an impact on it. The second is to discuss the influence of the three factors on the development of the system. ISO Stimulus Trim28 KO Response to ISO Stimulus Response to ISO Stimulus Now, this transformation is related to the evolution of cell cycle genes.