Mechanism of sepsis-induced cerebral dysfunction in syndecan knockout rat model

Syndecan基因敲除大鼠脓毒症脑功能障碍的机制

• 批准号: 21K09042
• 负责人: 中島 芳樹
• 金额: $ 1.91万
• 依托单位: Hamamatsu University School of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K09042/
• 关键词: 敗血症; シンデカン1; 血管内皮グリコカリックス; blood brain barrier; グリコカリックス; ノックアウトラット; LPS; 脳障害

敗血症は死亡率がいまだに高く有効な治療法が待たれる疾患である。敗血症の症状に敗血症関連脳症があり、神経に対する炎症や血管内皮障害による脳の浮腫による可能性が指摘されているがメカニズムはよくわかっておらず予後にも影響することからその解明は重要な問題である。血管内皮glycocalyx(EGCX)は臓器血管によりその密度や厚さに違いがあるが、最も緻密なものは脳に認められ、血液脳関門(blood-brain bar rier, BBB)を形成する。今回の研究ではBBBを構成する脳EGCXが敗血症においてどのような変化をきたしているのか、またその病態において脳内の水分量に大きな変化があるのかを実証したい。具体的には LPS(リポ多糖類)投与による敗血症性ショックモデルにおいてシンデカン-1ノックアウトラットでどのように血管内皮傷害が発生するのか、また違いが血管透過性の亢進などに影響するのかを検証する。1. シンデカン-1ノックアウトラットで脳血管内皮におけるEGCXの状態を電子顕微鏡で調べる。2. 血管透過性への影響を Evance blueを用いたin vivoでの観察を行い、MRI画像と実際の組織への水の含有量を測定することで血管透過性と脳浮腫を評価する。3. 動物実験や臨床データからEGCXの保護作用が示唆される薬物(ヘパラン硫酸およびデルマタン硫酸)投与による EGCX に対する血管修復効果を検証する。LPS投与による臓器障害、組織像(電子顕微鏡によるEGCXの脱落の程度)を明らかにした上で炎症の活性化、組織損傷の程度を評価しシンデカン-1ノックアウトによる影響を検証する。

The mortality rate of blood poisoning is high. The symptoms of sepsis, the possibility of toxicity-related complications, inflammation of the nerves, and edema due to vascular endothelial damage are all being criticized, but the management of the disease may have a negative impact on the future. This is an important issue to understand. Vascular endothelial glycoalyx (EGCX) is the most dense and dense part of the vascular system, resulting in the formation of blood-brain barrier (BBB). This paper studies the composition of BBB, EGCX and blood poisoning. Specifically, LPS(polysaccharide) administration may cause vascular endothelial injury and may affect vascular permeability. 1. The state of EGCX in the vascular endothelium is modulated by electron microscopy. 2. The effect of vascular permeability is evaluated in vivo, MRI imaging, and tissue water content. 3. The protective effect of EGCX on clinical symptoms in animals was demonstrated by administration of EGCX to animals. The effects of LPS administration on organ damage and tissue imaging (electron microscopy) on inflammation activation and tissue damage were evaluated.