Mechanism of sepsis-induced cerebral dysfunction in syndecan knockout rat model

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敗血症は死亡率がいまだに高く有効な治療法が待たれる疾患である。敗血症の症状に敗血症関連脳症があり、神経に対する炎症や血管内皮障害による脳の浮腫による可能性が指摘されているがメカニズムはよくわかっておらず予後にも影響することからその解明は重要な問題である。血管内皮glycocalyx(EGCX)は臓器血管によりその密度や厚さに違いがあるが、最も緻密なものは脳に認められ、血液脳関門(blood-brain bar rier, BBB)を形成する。今回の研究ではBBBを構成する脳EGCXが敗血症においてどのような変化をきたしているのか、またその病態において脳内の水分量に大きな変化があるのかを実証したい。具体的には LPS(リポ多糖類)投与による敗血症性ショックモデルにおいてシンデカン-1ノックアウトラットでどのように血管内皮傷害が発生するのか、また違いが血管透過性の亢進などに影響するのかを検証する。1. シンデカン-1ノックアウトラットで脳血管内皮におけるEGCXの状態を電子顕微鏡で調べる。2. 血管透過性への影響を Evance blueを用いたin vivoでの観察を行い、MRI画像と実際の組織への水の含有量を測定することで血管透過性と脳浮腫を評価する。3. 動物実験や臨床データからEGCXの保護作用が示唆される薬物(ヘパラン硫酸およびデルマタン硫酸)投与による EGCX に対する血管修復効果を検証する。LPS投与による臓器障害、組織像(電子顕微鏡によるEGCXの脱落の程度)を明らかにした上で炎症の活性化、組織損傷の程度を評価しシンデカン-1ノックアウトによる影響を検証する。