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LSD1のコレステロール代謝制御を介したIDH1・p53変異神経膠腫の治療戦略

LSD1调节胆固醇代谢治疗IDH1/p53突变胶质瘤的策略

基本信息

批准号：
21K09155
负责人：
坂元顕久
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Kagoshima University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

The Cancer Genome Atlas（TCGA）データベースの解析から、グリオーマにおいて、コレステロール合成経路に関与する酵素群をコードする遺伝子の発現は、その悪性化に伴って抑制される。特に低悪性度グリオーマにおいては、イソクエン酸脱水素酵素1（IDH1）遺伝子に変異が生じると、コレステロール合成経路の遺伝子の発現が高くなり、そこにTP53遺伝子の変異が加わるとそれらの遺伝子発現が抑制されていることを確認した。ヒストン脱メチル化酵素であるLysine-specific demethylase 1（LSD1）は、主に転写促進性のヒストンマークであるヒストンH3K4のメチル化を脱メチル化する酵素であり、転写抑制性に機能する。TCGAデータベースの解析から、低悪性度グリオーマではTP53遺伝子変異が生じている群において、LSD1遺伝子が高発現していることを確認した。また、正常ヒトアストロサイト、不死化ヒトアストロサイト（CDKN2A遺伝子ノックアウトアストロサイト）、グリオブラストーマ細胞を用いた実験において、LSD1特異的siRNAによるノックダウンやLSD1特異的阻害剤であるS2101によってLSD1の機能を阻害すると、コレステロール合成経路の律速酵素をコードするHMGCR遺伝子やHMGCS1遺伝子、そしてコレステロール合成を促進する転写因子をコードするSREBF2遺伝子の発現が誘導されることを確認した。

The Cancer Genome Atlas (TCGA) provides information on the analysis, transformation, and inhibition of gene expression, transformation, and inhibition of enzymes associated with the synthesis pathway. In particular, it is confirmed that the expression of TP53 gene is inhibited by the expression of TP53 gene. Lysine-specific demethylase 1 (LSD1) is an enzyme that mainly promotes and inhibits the function of H3K4. TCGA data analysis, low-level data analysis, TP53 data analysis, LSD1 data analysis, high-level data analysisまた、正常ヒトアストロサイト、不死化ヒトアストロサイト(CDKN2A gene), LSD1-specific siRNA, LSD1-specific inhibitor, HMGCR gene, HMGCS1 gene, LSD1-specific inhibitor, LSD1-SREBF2 gene expression induction was confirmed by the gene expression promoter.