LSD1のコレステロール代謝制御を介したIDH1・p53変異神経膠腫の治療戦略

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The Cancer Genome Atlas（TCGA）データベースの解析から、グリオーマにおいて、コレステロール合成経路に関与する酵素群をコードする遺伝子の発現は、その悪性化に伴って抑制される。特に低悪性度グリオーマにおいては、イソクエン酸脱水素酵素1（IDH1）遺伝子に変異が生じると、コレステロール合成経路の遺伝子の発現が高くなり、そこにTP53遺伝子の変異が加わるとそれらの遺伝子発現が抑制されていることを確認した。ヒストン脱メチル化酵素であるLysine-specific demethylase 1（LSD1）は、主に転写促進性のヒストンマークであるヒストンH3K4のメチル化を脱メチル化する酵素であり、転写抑制性に機能する。TCGAデータベースの解析から、低悪性度グリオーマではTP53遺伝子変異が生じている群において、LSD1遺伝子が高発現していることを確認した。また、正常ヒトアストロサイト、不死化ヒトアストロサイト（CDKN2A遺伝子ノックアウトアストロサイト）、グリオブラストーマ細胞を用いた実験において、LSD1特異的siRNAによるノックダウンやLSD1特異的阻害剤であるS2101によってLSD1の機能を阻害すると、コレステロール合成経路の律速酵素をコードするHMGCR遺伝子やHMGCS1遺伝子、そしてコレステロール合成を促進する転写因子をコードするSREBF2遺伝子の発現が誘導されることを確認した。